BENDITA BEnznidazol Új dózisok Javított kezelés és társulások (BENDITA)

A Chagas-kór jelenlegi kezelésének jelentős korlátai vannak, beleértve a hosszú kezelési időt, a biztonsági és tolerálhatósági aggályokat, és jelenleg két nitro-heterociklusos gyógyszerre, a nifurtimoxra és a benznidazolra (BZN) korlátozódik. A BZN-t, a Roche által 1971-ben bevezetett nitroimidazolt a Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A – LAFEPE és a Laboratorio ELEA – Argentina forgalmazza. 12,5, 50 és 100 mg-os hatáserősségű tablettákban kerül forgalomba, naponta kétszer 5 mg/ttkg/nap adagban felnőtteknek és 5-10 mg/ttkg/nap gyermekeknek 30-60 napon keresztül. Nevezetesen, a jelenlegi BZN-sémák a CD-s felnőttek kezelésére valószínűleg a maximális adagolási esetet képviselik az adag, az időtartam és az adagolás ütemezése tekintetében (Chagas szakértői találkozó DNDi. 2014 január. GVA).

A CD dózisait és a kezelés időtartamát nem értékelték szisztematikusan. A jelenlegi kezelési rendek és adagolási intervallumok több évtizedes betegsorozatokból származnak, és nagyon korlátozott közvetlen összehasonlítással. A közelmúltban lezárult vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy léteznek lehetőségek a BZN kezelési rendjének optimalizálására.

A (Drugs for Neglected Disease kezdeményezés) A DNDi által szponzorált 2. fázis, az E1224-re és a benznidazolra (BZN) végzett klinikai vizsgálat, amelyet 2011 és 2013 között végeztek Bolíviában, az E1224-en és a benznidazolon (BZN) 2011 és 2013 között Bolíviában. 2 hetes kezelés után kitisztult a parazita DNS-ből, és 81%-uk fennmaradt a parazita kiürülése 12 hónappal a kezelés után. A kezelés végén (EOT, 65. nap) az E1224 hatásosnak bizonyult a T. cruzi paraziták eltávolításában a placebóval összehasonlítva. A 12 hónapos elteltével azonban a betegek kevesebb mint egyharmada szüntette meg a parazitákat. A vizsgálati biztonságossági adatok azt is jelezték, hogy a betegek aránya (10-20%) nem fejeződött be az alkalmazási körülmények között, többségük a gyógyszermellékhatások (ADR) és a hosszú kezelési időtartam miatt.

Figyelembe véve a kb. 80%-os tartós válaszreakcióval és a tolerálhatósági különbséggel járó hatékonysági rést, a betegek egy részével (10-20%), akik nem fejezik be a kezelést, két megközelítést kell alkalmazni a Chagas-kezelés optimalizálására:

1. A BNZ jelenlegi felnőtt adagolási rendjének megváltoztatása az expozíció csökkentése és a tolerálhatóság javítása érdekében a hatékonyság megőrzése mellett; és
2. Kombinált terápia kidolgozása a hatékonyság javítása érdekében, a tolerálhatóság fenntartása vagy javítása mellett. A kombinált terápia célja a hatékonysági hiányosság megszüntetése, és lehet, hogy orvosolja a tolerálhatósági hiányt, vagy nem.

Ami az adagolási rendet illeti, a populációs-farmakokinetikai vizsgálatok azt figyelték meg, hogy a BZN plazmakoncentrációi gyermekeknél szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a korábban felnőtteknél (hasonló mg/ttkg dózisokkal kezelve). Ugyanakkor minden gyermeknél megtörtént a parazita-tisztulás, kevés mellékhatás jelentkezett a gyógyszerrel szemben. A közelmúltban a felnőttek populációs farmakokinetikai adatai azt sugallták, hogy a jelenlegi BZN adagolási rend (2,5 mg/kg/12 óra) a betegek többségénél túlzott expozícióhoz vezethet. Az adagolási szimulációk azt sugallták, hogy a 2,5 mg/ttkg/24 óra BNZ-dózis megfelelően a betegek többsége számára az ajánlott céltartományon belül tartja a BNZ minimális plazmakoncentrációját. Lehetőségek nyílnak a felnőtt adagolásra vonatkozó fix dózisú sémák értékelésére is, a mg/kg számítások helyett, a könnyebb használat és a CD-betegség kezelésének fokozásának javítása érdekében. Az időszakos adagolási sémákat a krónikus CD egérmodelljében is értékelték, és egy kísérleti követési kísérletben 17 krónikus CD-ben szenvedő felnőtt beteg részvételével, hasonló parazitológiai gyógyulási arányokkal, mint a standard kezeléssel.

Hasonlóképpen, számos, 30 vagy 60 napig tartó, 5 mg/kg/nap BZN-nel végzett kontrollos megfigyeléses vizsgálat kimutatta, hogy a szívbetegségek szerológiai és szero-negatív konverziója akár 60%-kal, felnőtteknél pedig 30%-kal csökken. Különböző publikációk kimutatták a 30 és 60 napos kezelési rendek parazitaellenes hatékonyságát, valamint a 10 napos hiányos kezelést. A kombinált terápia jól elismert kezelési mód számos betegség esetén, beleértve a rák, a szív- és érrendszeri betegségek és a fertőző betegségeket. Számos fertőző betegség, például a tuberkulózis, a malária, a lepra és az AIDS csak a különböző hatásmechanizmusokat alkalmazó gyógyszerkombinációk bevezetése után került ellenőrzés alá, és hatékonyan kezelték őket.

Az E1224 a ravukonazol (RAV) prodrug (amely a RAV foszfono-oxi-metil-éter származéka) vízoldható monolizin sója. Ez egy széles spektrumú triazol gombaellenes szer.

Az 1. és 2. fázisú vizsgálatokból az E1224 monolizin prodrugra vonatkozó összesített biztonságossági adatok azt mutatták, hogy az E1224 általában jól tolerálható, és biztonságossági profilja meglehetősen hasonló más azolokhoz. Az E1224-et kapók több mint 3%-ánál előforduló nemkívánatos események, dózisfüggő mintázattal és nagyobb arányban, mint a placebót kapóknál megfigyeltek, a következők voltak: hányinger, májenzim-rendellenességek, szédülés, szorongás és kontakt dermatitis.

A biztonságossági értékelések a májenzimek viszonylag enyhe, átmeneti és tünetmentes emelkedését jelezték, amely a kezelés abbahagyása után teljesen visszafordítható. Az 1. fázisú szívbiztonsági értékelések azt mutatták, hogy az E1224 beadása nem eredményezte a QTc-intervallum megnyúlását.

A kísérleti adatok pozitív kölcsönhatásra utalnak a BZN és az azolvegyületek között a Chagas-kór kezelésében. Egy 1. fázisú gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatot terveztek a BNZ és az E1224 farmakokinetikájának (PK) és biztonságos kölcsönhatásának felmérésére naponta, összesen 54 napon keresztül együttadva (4. naptól 15. napig - E1224 többszöri adag 400 mg telítő adag naponta egyszer 3 napig, majd fenntartó adag 100 mg naponta egyszer 9 napon keresztül (a 7. naptól a 15. napig), a 9. napon a BNZ egyszeri adagja (2,5 mg/ttkg) és a 12. és 15. nap közötti BNZ többszöri adagja (2,5 mg/kg kétszer napi)). A kísérletet Argentínában végezték, és 2015 elején zárták le, 28 egészséges férfi önkéntes bevonásával. Mindkét vegyület jól tolerálható volt, monoterápiában és kombinációban is. Nem fordult elő a kezelés megszakítása vagy súlyos nemkívánatos események. A bilirubin és a máj transzaminázok átmeneti, csekély, nem egyidejű emelkedése 2 betegnél fordult elő, olyan mintázatban, amely nem utal a gyógyszer hatására. Nem volt kölcsönhatás a RAV-nak a BNZ PK-ra, és a BNZ korlátozott hatása volt a RAV PK-ra, ami arra utal, hogy a RAV és a BNZ együttadása nem igényel semmilyen E1224 adagolást. A klinikailag releváns biztonsági megállapítások hiánya alátámasztotta a két vegyület kombinációjának nyomon követési értékelését.

Összefoglalva, a legújabb tudományos eredmények további lendületet adtak a CD új terápiás megközelítéseinek kidolgozásához, különböző dózisú és időtartamú BZN alkalmazásával, valamint több terápiás célpontra irányuló kombinációkkal, amelyek javítják a kezelési választ és a tolerálhatóságot, valamint csökkentik a rezisztencia kialakulásának lehetőségét.

Ez a projekt a BZN továbbfejlesztett kezelési rendjének koncepciózus értékelésére összpontosít, az új BZN-t megtakarító sémák értékelésével monoterápiában és E1224-gyel kombinálva.