BENDITA BEnznidazol Nye doser Forbedret behandling og associationer (BENDITA)

Den nuværende behandling for Chagas sygdom har betydelige begrænsninger, herunder lang behandlingsvarighed, sikkerheds- og tolerabilitetsproblemer og er i øjeblikket begrænset til to nitro-heterocykliske lægemidler, nifurtimox og benznidazol (BZN). BZN, en nitroimidazol introduceret af Roche i 1971, markedsføres af Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE og Laboratorio ELEA - Argentina. Det leveres i tabletstyrker på 12,5, 50 og 100 mg, indgivet to gange dagligt i en dosis på 5 mg/kg legemsvægt/dag for voksne og 5-10 mg/kg legemsvægt/dag for børn i 30-60 dage. Navnlig repræsenterer de nuværende regimer med BZN til behandling af voksne med CD sandsynligvis det maksimale doseringsscenarie med hensyn til dosis, varighed og tidsplan for administration (Chagas ekspertmøde DNDi. januar 2014. GVA).

Doser og behandlingsvarighed for CD er ikke blevet evalueret systematisk. Nuværende behandlingsregimer og doseringsintervaller er afledt af årtier gamle patientserier og med meget begrænsede direkte sammenligninger. Data fra nyligt afsluttede forsøg tyder på eksisterende muligheder for optimering af behandlingsregimerne for BZN.

Et (Drugs for Neglected Disease-initiativ) DNDi-sponsoreret fase 2, proof-of-concept klinisk forsøg med E1224 og Benznidazol (BZN) hos voksne med kronisk ubestemt CD, udført mellem 2011 og 2013 i Bolivia, viste, at alle patienter med BZN-behandling havde clearet parasit-DNA efter 2 ugers behandling, og 81 % opretholdt parasittens clearance 12 måneder efter behandlingen. Ved afslutningen af ​​behandlingen (EOT, dag 65) blev E1224 fundet at være effektiv til at fjerne T. cruzi-parasitter sammenlignet med placebo. Efter 12 måneder var der dog mindre end en tredjedel af patienterne, der opretholdt parasitclearance. Forsøgssikkerhedsdataene indikerede også en andel af patienterne (10-20 %), som ikke fuldfører behandlingen under brugsbetingelser, hovedparten på grund af bivirkninger (ADR) og den lange behandlingsvarighed.

Under hensyntagen til effektivitetsgabet med omkring 80 % vedvarende respons og et tolerabilitetsgab, med en andel af patienterne (10-20 %), som ikke fuldfører behandlingen, skal to tilgange til Chagas behandlingsoptimering følges:

1. En ændring i det nuværende doseringsregime for BNZ for voksne for at reducere eksponeringen og forbedre tolerabiliteten og samtidig bevare effektiviteten; og
2. Udviklingen af ​​en kombinationsterapi for at forbedre effektiviteten og samtidig bevare eller forbedre tolerabiliteten. Kombinationsterapien sigter mod at afhjælpe effektivitetsgabet og kan muligvis løse tolerabilitetsgab.

Med hensyn til doseringsregimet, observerede populationsfarmakokinetiske undersøgelser, at BZN-plasmakoncentrationer hos børn var signifikant lavere end dem, der tidligere er rapporteret hos voksne (behandlet med sammenlignelige mg/kg doser). Samtidig havde alle børn parasit clearance, få bivirkninger på lægemidlet. Nylige populationsfarmakatiske data hos voksne tyder på, at det nuværende BZN-doseringsregime (2,5 mg/kg/12 timer) kan føre til overeksponering hos størstedelen af ​​patienterne. Doseringssimuleringer antydede, at en BNZ-dosis på 2,5 mg/kg/24 timer ville holde BNZ lave plasmakoncentrationer tilstrækkeligt inden for det anbefalede målområde for størstedelen af ​​patienterne. Der er også muligheder for evaluering af faste dosisregimer til voksendosering frem for mg/kg beregninger, med øget brugervenlighed og potentiale for forbedret compliance i opskalering af behandling af CD. Intermitterende doseringsregimer blev også evalueret i murin model af kronisk CD og i et pilotopfølgningsforsøg med 17 voksne patienter med kronisk CD, med lignende parasitologiske helbredelsesrater som standardbehandling.

Ligeledes har adskillige kontrollerede observationsforsøg med BZN, 5 mg/kg/dag i 30 eller 60 dage vist en reduktion i progressionen af ​​hjertesygdomme, serologisk og sero-negativ konvertering op til 60% hos børn og 30% hos voksne. Forskellige publikationer viste anti-parasitisk effekt af behandlingsregimer med 30 og 60 dage og af ufuldstændig behandling på 10 dage. Kombinationsterapi er en velkendt behandlingsmodalitet i mange sygdomsmiljøer, herunder kræft, hjerte-kar-sygdomme og infektionssygdomme. Adskillige infektionssygdomme som tuberkulose, malaria, spedalskhed og AIDS kom først under kontrol og blev effektivt behandlet efter introduktion af kombinationer af lægemidler, der udnytter forskellige virkningsmekanismer.

E1224 er en vandopløselig monolysinsaltform af ravuconazol (RAV) prodrug (som er et phosphonooxymethyletherderivat af RAV). Det er et bredspektret triazol-svampemiddel.

Samlede sikkerhedsdata for monolysin-prodruget E1224 fra fase 1- og 2-forsøg indikerede, at E1224 generelt var veltolereret og udviste en sikkerhedsprofil, der ligner andre azoler. Bivirkninger, der forekom hos mere end 3 % af E1224-modtagere, med et dosisafhængigt mønster og med hastigheder, der var højere end dem, der blev observeret hos placebo-modtagere, omfattede kvalme, abnormiteter i leverenzymer, svimmelhed, angst og kontaktdermatitis.

Sikkerhedsevalueringer indikerede relativt milde, forbigående og asymptomatiske stigninger i leverenzymer - fuldstændig reversible ved seponering af behandlingen. Fase 1 hjertesikkerhedsvurderinger viste, at administration af E1224 ikke resulterede i forlængelse af QTc-intervallet.

Eksperimentelle data tyder på en positiv interaktion mellem BZN og azolforbindelser til behandling af Chagas sygdom.18 Et fase 1-lægemiddelinteraktionsforsøg blev designet til at vurdere farmakokinetikken (PK) og sikkerhedsinteraktionen af ​​BNZ og E1224 samtidig administreret dagligt i i alt 54 dage (dag 4 til dag 15- E1224 multipel dosis 400 mg startdosis én gang dagligt i 3 dage, efterfulgt af vedligeholdelsesdosis 100 mg én gang dagligt i 9 dage (fra dag 7 til dag 15); dag 9 BNZ enkeltdosis (2,5 mg/kg); og dag 12 til dag 15 BNZ multipel dosis (2,5 mg/kg to gange) daglige)). Forsøget blev gennemført i Argentina og blev afsluttet i begyndelsen af ​​2015 med tilmelding af 28 raske mandlige frivillige. Begge forbindelser blev godt tolereret, både i monoterapi og kombination. Der var ingen behandlingsophør eller alvorlige bivirkninger. Forbigående, mindre, ikke-samtidig stigning i bilirubin og levertransaminaser forekom hos 2 patienter i et mønster, der ikke tydede på lægemiddeleffekt. Der var ingen interaktion af RAV på BNZ PK og den begrænsede indvirkning af BNZ på RAV PK, hvilket tyder på, at samtidig administration af RAV og BNZ muligvis ikke kræver nogen E1224-dosistilpasning. Manglen på klinisk relevante sikkerhedsfund gav støtte til opfølgende evaluering af de to stoffer i kombination.

Som konklusion har de seneste videnskabelige fremskridt givet yderligere tilskyndelse til at udvikle nye terapeutiske tilgange til CD ved brug af forskellige doser og varighed af BZN, såvel som kombinationer rettet mod flere terapeutiske mål for at forbedre behandlingsrespons og tolerabilitet og reducere potentialet for udvikling af resistens.

Dette projekt fokuserer på proof-of-concept-evaluering af forbedrede behandlingsregimer af BZN, med vurdering af nye BZN-besparende regimer i monoterapi og i kombination med E1224.