BENDITA BEnznidazole Nouvelles Doses Traitement Amélioré et Associations (BENDITA)

Le traitement actuel de la maladie de Chagas présente des limites importantes, notamment de longues durées de traitement, des problèmes de sécurité et de tolérabilité et se limite actuellement à deux médicaments nitro-hétérocycliques, le nifurtimox et le benznidazole (BZN). Le BZN, un nitroimidazole introduit par Roche en 1971, est commercialisé par Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE et Laboratorio ELEA - Argentine. Il est fourni en comprimés dosés à 12,5, 50 et 100 mg, administrés deux fois par jour à une dose de 5 mg/kg de poids corporel/jour pour les adultes et de 5 à 10 mg/kg de poids corporel/jour pour les enfants pendant 30 à 60 jours. Notamment, les schémas thérapeutiques actuels avec BZN pour le traitement des adultes atteints de MC représentent probablement le scénario de cas de dosage maximal en termes de dose, de durée et de calendrier d'administration (réunion d'experts Chagas DNDi. Janvier 2014. GVA).

Les doses et la durée du traitement de la MC n'ont pas été évaluées systématiquement. Les schémas thérapeutiques actuels et les intervalles de dosage ont été dérivés de séries de patients vieilles de plusieurs décennies et avec des comparaisons directes très limitées. Les données d'essais récemment conclus suggèrent des opportunités existantes pour l'optimisation des schémas thérapeutiques de BZN.

Un essai clinique de phase 2 (Drugs for Neglected Disease initiative) parrainé par DNDi sur le E1224 et le benznidazole (BZN) chez des adultes atteints de MC chronique indéterminée, mené entre 2011 et 2013 en Bolivie, a montré que tous les patients traités par BZN avaient éliminé l'ADN du parasite après 2 semaines de traitement et 81 % avaient maintenu l'élimination du parasite 12 mois après le traitement. À la fin du traitement (EOT, jour 65), le E1224 s'est avéré efficace pour éliminer les parasites T. cruzi par rapport au placebo. Cependant, à 12 mois, moins d'un tiers des patients ont maintenu une clairance parasitaire. Les données d'innocuité de l'essai ont également indiqué une proportion de patients (10 à 20 %) qui ne terminent pas le traitement dans les conditions d'utilisation, la majorité en raison d'effets indésirables du médicament (EI) et de la longue durée du traitement.

Compte tenu de l'écart d'efficacité avec environ 80 % de réponse soutenue et d'un écart de tolérance, avec une proportion de patients (10-20 %) qui ne terminent pas le traitement, deux approches d'optimisation du traitement de Chagas doivent être poursuivies :

1. Une modification du schéma posologique actuel du BNZ pour les adultes afin de réduire l'exposition et d'améliorer la tolérabilité tout en maintenant l'efficacité ; et
2. Le développement d'une thérapie combinée pour améliorer l'efficacité tout en maintenant ou en améliorant la tolérance. La thérapie combinée vise à combler l'écart d'efficacité et peut ou non combler l'écart de tolérabilité.

En ce qui concerne le schéma posologique, des études pharmacocinétiques de population ont observé que les concentrations plasmatiques de BZN chez les enfants étaient significativement inférieures à celles précédemment rapportées chez les adultes (traités avec des doses comparables en mg/kg). Dans le même temps, tous les enfants avaient une clairance parasitaire, peu de réactions indésirables au médicament. Des données pharmacocinétiques récentes de population chez l'adulte suggèrent que le schéma posologique actuel de BZN (2,5 mg/kg/12 h) peut entraîner une surexposition chez la majorité des patients. Les simulations de dosage ont suggéré qu'une dose de BNZ de 2,5 mg/kg/24 h maintiendrait de manière adéquate les concentrations plasmatiques minimales de BNZ dans la plage cible recommandée pour la majorité des patients. Il existe également des possibilités d'évaluation des schémas posologiques fixes pour les adultes, plutôt que des calculs en mg/kg, avec une facilité d'utilisation accrue et un potentiel d'amélioration de l'observance dans l'intensification du traitement de la MC. Les schémas posologiques intermittents ont également été évalués dans un modèle murin de MC chronique et dans un essai pilote de suivi avec 17 patients adultes atteints de MC chronique, avec des taux de guérison parasitologiques similaires au traitement standard.

De même, plusieurs essais observationnels contrôlés avec BZN, 5 mg/kg/jour pendant 30 ou 60 jours ont montré une réduction de la progression de la sérologie cardiaque et de la conversion séro-négative jusqu'à 60 % chez les enfants et 30 % chez les adultes. Différentes publications ont montré l'efficacité antiparasitaire des schémas thérapeutiques de 30 et 60 jours, et des traitements incomplets de 10 jours. La thérapie combinée est une modalité de traitement bien reconnue dans de nombreux contextes pathologiques, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies infectieuses. Plusieurs maladies infectieuses telles que la tuberculose, le paludisme, la lèpre et le sida n'ont été maîtrisées et traitées efficacement qu'après l'introduction de combinaisons de médicaments utilisant différents mécanismes d'action.

E1224 est une forme de sel de monolysine soluble dans l'eau du promédicament ravuconazole (RAV) (qui est un dérivé phosphonooxyméthyléther du RAV). C'est un antifongique triazolé à large spectre.

Les données d'innocuité regroupées pour le promédicament monolysine E1224 des essais de phase 1 et 2 ont indiqué que l'E1224 était généralement bien toléré et présentait un profil d'innocuité assez similaire à d'autres azoles. Les événements indésirables survenus chez plus de 3 % des receveurs d'E1224, avec un schéma dose-dépendant et à des taux plus élevés que ceux observés chez les receveurs du placebo, comprenaient des nausées, des anomalies des enzymes hépatiques, des étourdissements, de l'anxiété et une dermatite de contact.

Les évaluations de l'innocuité ont indiqué des augmentations relativement légères, transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques - complètement réversibles à l'arrêt du traitement. Les évaluations de sécurité cardiaque de phase 1 ont montré que l'administration d'E1224 n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc.

Les données expérimentales suggèrent une interaction positive entre le BZN et les composés azolés pour le traitement de la maladie de Chagas.18 Un essai de phase 1 sur les interactions médicamenteuses a été conçu pour évaluer la pharmacocinétique (PK) et l'interaction de sécurité du BNZ et du E1224 co-administrés quotidiennement pendant un total de 54 jours (Jour 4 au Jour 15 - E1224 dose multiple 400 mg dose de charge une fois par jour pendant 3 jours, suivie d'une dose d'entretien de 100 mg une fois par jour pendant 9 jours (du jour 7 au jour 15 ); une dose unique de BNZ du jour 9 (2,5 mg/kg) ; et une dose multiple de BNZ du jour 12 au jour 15 (2,5 mg/kg deux fois quotidien)). L'essai a été mené en Argentine et s'est terminé début 2015, avec le recrutement de 28 hommes volontaires en bonne santé. Les deux composés ont été bien tolérés, en monothérapie et en association. Il n'y a pas eu d'arrêt de traitement ni d'événement indésirable grave. Une augmentation transitoire, mineure et non concomitante de la bilirubine et des transaminases hépatiques s'est produite chez 2 patients selon un schéma non évocateur de l'effet du médicament. Il n'y a pas eu d'interaction du RAV sur le BNZ PK et l'impact limité du BNZ sur le RAV PK, ce qui suggère que la co-administration du RAV et du BNZ peut ne nécessiter aucune adaptation de la posologie du E1224. L'absence de résultats d'innocuité cliniquement pertinents a fourni un soutien pour l'évaluation de suivi des deux composés en combinaison.

En conclusion, les avancées scientifiques récentes ont donné un nouvel élan au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour la MC utilisant différentes doses et durées de BZN, ainsi que des combinaisons dirigées vers de multiples cibles thérapeutiques pour améliorer la réponse et la tolérabilité au traitement et réduire le potentiel de développement de la résistance.

Ce projet se concentre sur l'évaluation de la preuve de concept de schémas thérapeutiques améliorés du BZN, avec l'évaluation de nouveaux schémas épargnant le BZN en monothérapie et en association avec le E1224.