BENDITA BEnznidazole Nuove dosi Miglioramento del trattamento e delle associazioni (BENDITA)

L'attuale trattamento per la malattia di Chagas presenta limitazioni significative, tra cui lunghe durate del trattamento, problemi di sicurezza e tollerabilità ed è attualmente limitato a due farmaci nitro-eterociclici, nifurtimox e benznidazolo (BZN). Il BZN, un nitroimidazolo introdotto da Roche nel 1971, è commercializzato da Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE e Laboratorio ELEA - Argentina. Viene fornito in compresse da 12,5, 50 e 100 mg, somministrate due volte al giorno alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo/die per gli adulti e di 5-10 mg/kg di peso corporeo/die per i bambini per 30-60 giorni. In particolare, gli attuali regimi con BZN per il trattamento di adulti con CD rappresentano probabilmente lo scenario di massimo dosaggio in termini di dose, durata e programma di somministrazione (riunione di esperti di Chagas DNDi. Gennaio 2014. VAL).

Le dosi e la durata del trattamento per CD non sono state valutate sistematicamente. Gli attuali regimi terapeutici e gli intervalli di dosaggio derivano da serie di pazienti vecchie di decenni e con confronti diretti molto limitati. I dati di studi recentemente conclusi suggeriscono opportunità esistenti per l'ottimizzazione dei regimi di trattamento di BZN.

Uno studio clinico di fase 2 sponsorizzato da DNDi (Drugs for Neglected Disease) su E1224 e Benznidazolo (BZN) in adulti con MC cronica indeterminata, condotto tra il 2011 e il 2013 in Bolivia, ha dimostrato che tutti i pazienti trattati con BZN avevano eliminato il DNA del parassita dopo 2 settimane di trattamento e l'81% ha mantenuto l'eliminazione del parassita a 12 mesi dopo il trattamento. Alla fine del trattamento (EOT, giorno 65), E1224 è risultato efficace nell'eliminare i parassiti di T. cruzi rispetto al placebo. Tuttavia, a 12 mesi meno di un terzo dei pazienti ha sostenuto l'eliminazione del parassita. I dati sulla sicurezza dello studio indicano anche una percentuale di pazienti (10-20%) che non completano il trattamento nelle condizioni d'uso, la maggior parte a causa di reazioni avverse al farmaco (ADR) e della lunga durata del trattamento.

Prendendo in considerazione il divario di efficacia con circa l'80% di risposta sostenuta e un divario di tollerabilità, con una percentuale di pazienti (10-20%) che non completano il trattamento, devono essere perseguiti due approcci per l'ottimizzazione del trattamento con Chagas:

1. Un cambiamento nell'attuale regime di dosaggio per adulti per BNZ per ridurre l'esposizione e migliorare la tollerabilità pur mantenendo l'efficacia; E
2. Lo sviluppo di una terapia di combinazione per migliorare l'efficacia mantenendo o migliorando la tollerabilità. La terapia di combinazione mira a colmare il divario di efficacia e può o meno affrontare il divario di tollerabilità.

Per quanto riguarda il regime posologico, studi di farmacocinetica di popolazione hanno osservato che le concentrazioni plasmatiche di BZN nei bambini erano significativamente inferiori a quelle precedentemente riportate negli adulti (trattati con dosi mg/kg comparabili). Allo stesso tempo, tutti i bambini avevano una clearance del parassita, poche reazioni avverse al farmaco. Dati recenti di farmacocinetica di popolazione negli adulti hanno suggerito che l'attuale regime posologico di BZN (2,5 mg/kg/12 h) può portare a sovraesposizione nella maggior parte dei pazienti. Le simulazioni di dosaggio hanno suggerito che una dose di BNZ di 2,5 mg/kg/24 h manterrebbe adeguatamente le concentrazioni plasmatiche minime di BNZ entro l'intervallo target raccomandato per la maggior parte dei pazienti. Esistono anche opportunità per la valutazione di regimi a dose fissa per il dosaggio degli adulti, piuttosto che calcoli in mg/kg, con maggiore facilità d'uso e potenziale per una migliore compliance nel potenziamento del trattamento della MC. I regimi di dosaggio intermittente sono stati valutati anche nel modello murino di CD cronico e in uno studio pilota di follow-up con 17 pazienti adulti con CD cronico, con tassi di guarigione parassitologica simili al trattamento standard.

Allo stesso modo, diversi studi osservazionali controllati con BZN, 5 mg/kg/die per 30 o 60 giorni hanno mostrato una riduzione della progressione della conversione sierologica e sieronegativa della cardiopatia fino al 60% nei bambini e al 30% negli adulti. Diverse pubblicazioni hanno mostrato l'efficacia antiparassitaria dei regimi di trattamento con 30 e 60 giorni e del trattamento incompleto di 10 giorni. La terapia di combinazione è una modalità di trattamento ben riconosciuta in molti contesti patologici, tra cui cancro, malattie cardiovascolari e malattie infettive. Diverse malattie infettive come la tubercolosi, la malaria, la lebbra e l'AIDS sono passate sotto controllo e sono state trattate efficacemente solo dopo l'introduzione di combinazioni di farmaci che utilizzano diversi meccanismi d'azione.

E1224 è una forma di sale monolisina solubile in acqua del pro-farmaco ravuconazolo (RAV) (che è un derivato fosfonoossimetil etere di RAV). È un antimicotico triazolico ad ampio spettro.

I dati di sicurezza aggregati per il profarmaco della monolisina E1224 dagli studi di fase 1 e 2 hanno indicato che l'E1224 era generalmente ben tollerato e mostrava un profilo di sicurezza abbastanza simile ad altri azoli. Gli eventi avversi che si sono verificati in più del 3% dei destinatari di E1224, con un pattern dose-dipendente e a tassi superiori a quelli osservati nei destinatari del placebo, includevano nausea, anomalie degli enzimi epatici, vertigini, ansia e dermatite da contatto.

Le valutazioni di sicurezza hanno indicato aumenti relativamente lievi, transitori e asintomatici degli enzimi epatici, completamente reversibili con l'interruzione della terapia. Le valutazioni di sicurezza cardiaca di fase 1 hanno mostrato che la somministrazione di E1224 non ha comportato un prolungamento dell'intervallo QTc.

Dati sperimentali suggeriscono un'interazione positiva tra BZN e composti azolici per il trattamento della malattia di Chagas.18 Uno studio di fase 1 sull'interazione farmacologica è stato progettato per valutare la farmacocinetica (PK) e l'interazione di sicurezza di BNZ ed E1224 co-somministrati giornalmente per un totale di 54 giorni (dal giorno 4 al giorno 15- E1224 dose multipla 400 mg dose di carico una volta al giorno per 3 giorni, seguita dalla dose di mantenimento di 100 mg una volta al giorno per 9 giorni (dal giorno 7 al giorno 15); dal giorno 9 dose singola di BNZ (2,5 mg/kg); e dal giorno 12 al giorno 15 dose multipla di BNZ (2,5 mg/kg due volte quotidiano)). La sperimentazione è stata condotta in Argentina e si è conclusa all'inizio del 2015, con l'arruolamento di 28 volontari maschi sani. Entrambi i composti sono stati ben tollerati, in monoterapia e in combinazione. Non ci sono state interruzioni del trattamento o eventi avversi gravi. Aumento transitorio, minore e non concomitante della bilirubina e delle transaminasi epatiche si è verificato in 2 pazienti in un quadro non indicativo dell'effetto del farmaco. Non vi è stata alcuna interazione di RAV su BNZ PK e l'impatto limitato di BNZ su RAV PK, suggerendo che la co-somministrazione di RAV e BNZ potrebbe non richiedere alcun adattamento del dosaggio di E1224. La mancanza di risultati di sicurezza clinicamente rilevanti ha fornito supporto per la valutazione di follow-up dei due composti in combinazione.

In conclusione, i recenti progressi scientifici hanno fornito ulteriore slancio allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la CD utilizzando diverse dosi e durata di BZN, nonché combinazioni dirette a molteplici bersagli terapeutici per migliorare la risposta al trattamento e la tollerabilità e ridurre il potenziale sviluppo di resistenza.

Questo progetto si concentra sulla valutazione proof-of-concept di migliori regimi terapeutici di BZN, con la valutazione di nuovi regimi BZN-sparing in monoterapia e in combinazione con E1224.