BENDITA Benznidazol Nya doser Förbättrad behandling och associationer (BENDITA)

Den nuvarande behandlingen för Chagas sjukdom har betydande begränsningar, inklusive långa behandlingslängder, säkerhets- och tolerabilitetsproblem och är för närvarande begränsad till två nitro-heterocykliska läkemedel, nifurtimox och benznidazol (BZN). BZN, en nitroimidazol som introducerades av Roche 1971, marknadsförs av Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE och Laboratorio ELEA - Argentina. Det tillhandahålls i tabletter styrkor på 12,5, 50 och 100 mg, administrerat två gånger dagligen i en dos på 5 mg/kg kroppsvikt/dag för vuxna och 5-10 mg/kg kroppsvikt/dag för barn i 30-60 dagar. Noterbart är att de nuvarande regimerna med BZN för behandling av vuxna med CD sannolikt representerar det maximala doseringsfallet när det gäller dos, varaktighet och administreringsschema (Chagas expertmöte DNDi. Januari 2014. GVA).

Doser och behandlingslängd för CD har inte utvärderats systematiskt. Aktuella behandlingsregimer och doseringsintervall har härletts från decennier gamla patientserier och med mycket begränsade direkta jämförelser. Data från nyligen avslutade studier tyder på befintliga möjligheter för optimering av behandlingsregimerna för BZN.

En (Drugs for Neglected Disease-initiativet) DNDi-sponsrad Fas 2, proof-of-concept klinisk studie på E1224 och Benznidazol (BZN) hos vuxna med kronisk obestämd CD, genomförd mellan 2011 och 2013 i Bolivia, visade att alla patienter BZN-treat hade rensat parasit-DNA efter 2 veckors behandling och 81 % upprätthöll parasitrensningen 12 månader efter behandling. Vid slutet av behandlingen (EOT, dag 65) visade sig E1224 vara effektivt för att eliminera T. cruzi-parasiter jämfört med placebo. Efter 12 månader uppstod dock mindre än en tredjedel av patienterna parasitrensning. Säkerhetsdata från prövningen indikerade också en andel patienter (10-20%) som inte fullföljer behandlingen under användningsförhållanden, majoriteten på grund av biverkningar och den långa behandlingstiden.

Med hänsyn till effektivitetsgapet med cirka 80 % ihållande svar och ett tolerabilitetsgap, med en andel patienter (10-20 %) som inte fullföljer behandlingen, ska två tillvägagångssätt för Chagas behandlingsoptimering eftersträvas:

1. En förändring i den nuvarande doseringsregimen för vuxna för BNZ för att minska exponeringen och förbättra tolerabiliteten samtidigt som effekten bibehålls; och
2. Utvecklingen av en kombinationsterapi för att förbättra effektiviteten samtidigt som tolerabiliteten bibehålls eller förbättras. Kombinationsterapin syftar till att ta itu med effektivitetsgapet och kan eller kanske inte åtgärda tolerabilitetsgapet.

När det gäller doseringsregimen, observerade populationsfarmakokinetiska studier BZN-plasmakoncentrationer hos barn var signifikant lägre än de som tidigare rapporterats hos vuxna (behandlade med jämförbara mg/kg doser). Samtidigt hade alla barn parasitrensning, få biverkningar av läkemedlet. Aktuella farmakokinetiska data från populationen hos vuxna tyder på att den nuvarande BZN-doseringsregimen (2,5 mg/kg/12 timmar) kan leda till överexponering hos majoriteten av patienterna. Dossimuleringar antydde att en BNZ-dos på 2,5 mg/kg/24 timmar skulle hålla BNZ dalplasmakoncentrationer tillräckligt inom det rekommenderade målintervallet för majoriteten av patienterna. Det finns också möjligheter för utvärdering av fasta dosregimer för vuxendosering, snarare än mg/kg beräkningar, med ökad användarvänlighet och potential för förbättrad följsamhet vid uppskalning av behandling av CD. Intermittenta doseringsregimer utvärderades också i murin modell av kronisk CD och i en pilotuppföljningsstudie med 17 vuxna patienter med kronisk CD, med liknande parasitologiska botningshastigheter som standardbehandling.

Likaså har flera kontrollerade observationsstudier med BZN, 5 mg/kg/dag under 30 eller 60 dagar visat en minskning av progressionen av hjärtsjukdomar, serologisk och seronegativ omvandling upp till 60 % hos barn och 30 % hos vuxna. Olika publikationer visade antiparasitisk effekt av behandlingsregimer med 30 och 60 dagar och ofullständig behandling på 10 dagar. Kombinationsterapi är en välkänd behandlingsmodalitet i många sjukdomsmiljöer, inklusive cancer, hjärt-kärlsjukdomar och infektionssjukdomar. Flera infektionssjukdomar som tuberkulos, malaria, spetälska och AIDS kom bara under kontroll och behandlades effektivt efter introduktion av kombinationer av läkemedel som utnyttjar olika verkningsmekanismer.

E1224 är en vattenlöslig monolysinsaltform av ravuconazole (RAV) prodrug (som är ett fosfonooximetyleterderivat av RAV). Det är ett brett spektrum triazol-svampmedel.

Sammanslagna säkerhetsdata för monolysinprodrugen E1224 från fas 1- och 2-studier indikerade att E1224 i allmänhet tolererades väl och uppvisade en säkerhetsprofil som var ganska lik andra azoler. Biverkningar som inträffade hos mer än 3 % av E1224-mottagarna, med ett dosberoende mönster och i frekvenser som var högre än de som observerades hos placebomottagare, var illamående, abnormiteter i leverenzymer, yrsel, ångest och kontaktdermatit.

Säkerhetsutvärderingar indikerade relativt milda, övergående och asymtomatiska ökningar av leverenzymer - helt reversibla vid avbrytande av behandlingen. Fas 1 hjärtsäkerhetsutvärderingar visade att administrering av E1224 inte resulterade i förlängning av QTc-intervallet.

Experimentella data tyder på en positiv interaktion mellan BZN och azolföreningar för behandling av Chagas sjukdom.18 En fas 1 läkemedelsinteraktionsstudie utformades för att bedöma farmakokinetiken (PK) och säkerhetsinteraktionen mellan BNZ och E1224 samtidigt administrerat dagligen under totalt 54 dagar (dag 4 till dag 15- E1224 multipeldos 400 mg laddningsdos en gång dagligen i 3 dagar, följt av underhållsdos 100 mg en gång dagligen i 9 dagar (från dag 7 till dag 15); dag 9 BNZ enkeldos (2,5 mg/kg); och dag 12 till dag 15 BNZ multipel dos (2,5 mg/kg två gånger) dagligen)). Försöket genomfördes i Argentina och avslutades i början av 2015, med inskrivning av 28 friska manliga frivilliga. Båda föreningarna tolererades väl, i monoterapi och kombination. Det förekom inga behandlingsavbrott eller allvarliga biverkningar. Övergående, mindre, icke-samtidig ökning av bilirubin och levertransaminaser inträffade hos 2 patienter i ett mönster som inte antydde läkemedelseffekt. Det fanns ingen interaktion av RAV på BNZ PK och den begränsade effekten av BNZ på RAV PK, vilket tyder på att samtidig administrering av RAV och BNZ kanske inte kräver någon E1224-dosanpassning. Bristen på kliniskt relevanta säkerhetsfynd gav stöd för uppföljande utvärdering av de två föreningarna i kombination.

Sammanfattningsvis har de senaste vetenskapliga framstegen gett ytterligare drivkraft för att utveckla nya terapeutiska metoder för CD med olika doser och varaktighet av BZN, såväl som kombinationer riktade mot flera terapeutiska mål för att förbättra behandlingssvar och tolerabilitet och minska potentialen för utveckling av resistens.

Detta projekt fokuserar på proof-of-concept-utvärdering av förbättrade behandlingsregimer av BZN, med bedömning av nya BZN-sparande regimer i monoterapi och i kombination med E1224.