BENDITA BEnznidazol Novas Doses Tratamento e Associações Melhoradas (BENDITA)

O tratamento atual para a doença de Chagas tem limitações significativas, incluindo longas durações de tratamento, questões de segurança e tolerabilidade e está atualmente limitado a duas drogas nitro-heterocíclicas, nifurtimox e benznidazol (BZN). O BZN, um nitroimidazol introduzido pela Roche em 1971, é comercializado pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE e Laboratório ELEA - Argentina. É fornecido em comprimidos de 12,5, 50 e 100 mg, administrados duas vezes ao dia na dose de 5 mg/kg de peso corporal/dia para adultos e 5-10 mg/kg de peso corporal/dia para crianças durante 30-60 dias. Notavelmente, os regimes atuais com BZN para o tratamento de adultos com DC provavelmente representam o cenário de dosagem máxima em termos de dose, duração e esquema de administração (reunião de especialistas em Chagas DNDi. Janeiro de 2014. GVA).

As doses e a duração do tratamento para DC não foram avaliadas sistematicamente. Os regimes de tratamento atuais e os intervalos de dosagem foram derivados de séries de pacientes de décadas atrás e com comparações diretas muito limitadas. Dados de ensaios recentemente concluídos sugerem oportunidades existentes para otimização dos regimes de tratamento de BZN.

Um ensaio clínico de prova de conceito de Fase 2 patrocinado pela DNDi (Drogas para Doenças Negligenciadas) com E1224 e Benznidazol (BZN) em adultos com DC crônica indeterminada, conduzido entre 2011 e 2013 na Bolívia, mostrou que todos os pacientes tratados com BZN eliminaram o DNA do parasita após 2 semanas de tratamento e 81% mantiveram a eliminação do parasita 12 meses após o tratamento. No final do tratamento (EOT, dia 65), o E1224 mostrou-se eficaz na eliminação de parasitas T. cruzi quando comparado ao placebo. No entanto, aos 12 meses, menos de um terço dos pacientes manteve a eliminação do parasita. Os dados de segurança do estudo também indicaram uma proporção de pacientes (10-20%) que não completam o tratamento nas condições de uso, a maioria devido a reações adversas a medicamentos (RAMs) e à longa duração do tratamento.

Levando em consideração a lacuna de eficácia com cerca de 80% de resposta sustentada e uma lacuna de tolerabilidade, com uma proporção de pacientes (10-20%) que não completam o tratamento, duas abordagens para a otimização do tratamento de Chagas devem ser buscadas:

1. Uma mudança no atual regime de dosagem de adultos para BNZ para reduzir a exposição e melhorar a tolerabilidade, mantendo a eficácia; e
2. O desenvolvimento de uma terapia de combinação para melhorar a eficácia, mantendo ou melhorando a tolerabilidade. A terapia combinada visa abordar a lacuna de eficácia e pode ou não abordar a lacuna de tolerabilidade.

Com relação ao regime de dosagem, estudos farmacocinéticos populacionais observaram que as concentrações plasmáticas de BZN em crianças foram significativamente menores do que as relatadas anteriormente em adultos (tratados com doses comparáveis ​​de mg/kg). Ao mesmo tempo, todas as crianças tiveram eliminação do parasita, poucas reações adversas ao medicamento. Dados farmacocinéticos recentes da população em adultos sugeriram que o atual regime de dosagem de BZN (2,5 mg/kg/12 h) pode levar à superexposição na maioria dos pacientes. As simulações de dosagem sugeriram que uma dose de BNZ de 2,5 mg/kg/24 h manteria adequadamente as concentrações plasmáticas mínimas de BNZ dentro da faixa-alvo recomendada para a maioria dos pacientes. Também há oportunidades para avaliação de regimes de dose fixa para dosagem de adultos, em vez de cálculos de mg/kg, com maior facilidade de uso e potencial para melhor adesão na ampliação do tratamento da DC. Regimes de dosagem intermitente também foram avaliados em modelo murino de DC crônica e em um estudo piloto de acompanhamento com 17 pacientes adultos com DC crônica, com taxas de cura parasitológicas semelhantes ao tratamento padrão.

Da mesma forma, vários ensaios observacionais controlados com BZN, 5 mg/kg/dia por 30 ou 60 dias mostraram uma redução na progressão da doença cardíaca sorológica e conversão soronegativa de até 60% em crianças e 30% em adultos. Diferentes publicações mostraram eficácia antiparasitária de regimes de tratamento com 30 e 60 dias e de tratamento incompleto de 10 dias. A terapia combinada é uma modalidade de tratamento bem reconhecida em muitos cenários de doenças, incluindo câncer, doenças cardiovasculares e doenças infecciosas. Várias doenças infecciosas como tuberculose, malária, hanseníase e AIDS só foram controladas e efetivamente tratadas após a introdução de combinações de drogas que utilizam diferentes mecanismos de ação.

E1224 é uma forma de sal de monolisina solúvel em água do pró-fármaco ravuconazol (RAV) (que é um derivado do éter fosfonooximetilo do RAV). É um antifúngico triazólico de amplo espectro.

Os dados de segurança agrupados para o pró-fármaco monolisina E1224 dos ensaios de Fase 1 e 2 indicaram que o E1224 foi geralmente bem tolerado e exibiu um perfil de segurança bastante semelhante a outros azóis. Os eventos adversos que ocorreram em mais de 3% dos receptores de E1224, com um padrão dose-dependente e em taxas mais altas do que aquelas observadas em receptores de placebo incluíram náusea, anormalidades nas enzimas hepáticas, tontura, ansiedade e dermatite de contato.

As avaliações de segurança indicaram aumentos relativamente leves, transitórios e assintomáticos nas enzimas hepáticas - completamente reversíveis após a descontinuação da terapia. Avaliações de segurança cardíaca de fase 1 mostraram que a administração de E1224 não resultou em prolongamento do intervalo QTc.

Dados experimentais sugerem uma interação positiva entre BZN e compostos azólicos para o tratamento da doença de Chagas.18 Um estudo de interação medicamentosa de Fase 1 foi projetado para avaliar a farmacocinética (PK) e a interação de segurança de BNZ e E1224 coadministrados diariamente por um total de 54 dias (Dia 4 a Dia 15- E1224 dose múltipla 400 mg dose de ataque uma vez ao dia por 3 dias, seguido por dose de manutenção de 100 mg uma vez ao dia por 9 dias (do dia 7 ao dia 15); dia 9 dose única de BNZ (2,5 mg/kg); e dia 12 ao dia 15 dose múltipla de BNZ (2,5 mg/kg duas vezes diário)). O ensaio foi realizado na Argentina e foi concluído no início de 2015, com a inscrição de 28 voluntários saudáveis ​​do sexo masculino. Ambos os compostos foram bem tolerados, em monoterapia e em combinação. Não houve interrupção do tratamento ou eventos adversos graves. Aumento transitório, menor e não concomitante da bilirrubina e das transaminases hepáticas ocorreu em 2 pacientes em um padrão não sugestivo de efeito da droga. Não houve interação de RAV em BNZ PK e o impacto limitado de BNZ em RAV PK, sugerindo que a coadministração de RAV e BNZ pode não exigir nenhuma adaptação de dosagem de E1224. A falta de achados de segurança clinicamente relevantes forneceu suporte para avaliação de acompanhamento dos dois compostos em combinação.

Em conclusão, os avanços científicos recentes deram mais impulso ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para DC usando diferentes doses e duração de BZN, bem como combinações direcionadas a múltiplos alvos terapêuticos para melhorar a resposta e tolerabilidade do tratamento e reduzir o potencial de desenvolvimento de resistência.

Este projeto centra-se na avaliação da prova de conceito de regimes de tratamento melhorados de BZN, com a avaliação de novos regimes poupadores de BZN em monoterapia e em combinação com E1224.