BENDITA BEnznidazol Neue Dosen Verbesserte Behandlung und Verbände (BENDITA)

Die derzeitige Behandlung der Chagas-Krankheit weist erhebliche Einschränkungen auf, darunter lange Behandlungsdauer, Sicherheits- und Verträglichkeitsbedenken, und ist derzeit auf zwei nitroheterozyklische Arzneimittel, Nifurtimox und Benznidazol (BZN), beschränkt. BZN, ein 1971 von Roche eingeführtes Nitroimidazol, wird von Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A – LAFEPE und Laboratorio ELEA – Argentinien vermarktet. Es ist in Tablettenstärken von 12,5, 50 und 100 mg erhältlich, die zweimal täglich in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht/Tag für Erwachsene und 5-10 mg/kg Körpergewicht/Tag für Kinder für 30-60 Tage verabreicht werden. Bemerkenswerterweise stellen die aktuellen Schemata mit BZN für die Behandlung von Erwachsenen mit Zöliakie wahrscheinlich das Szenario mit maximaler Dosierung in Bezug auf Dosis, Dauer und Zeitplan der Verabreichung dar (Chagas-Expertentreffen DNDi. Januar 2014. BWS).

Dosierungen und Behandlungsdauer bei CD wurden nicht systematisch untersucht. Aktuelle Behandlungsschemata und Dosierungsintervalle wurden aus jahrzehntealten Patientenserien und mit sehr begrenzten direkten Vergleichen abgeleitet. Daten aus kürzlich abgeschlossenen Studien deuten auf bestehende Möglichkeiten zur Optimierung der Behandlungsschemata von BZN hin.

Eine von DNDi (Drugs for Neglected Disease Initiative) gesponserte Phase-2-Studie zum Proof-of-Concept zu E1224 und Benznidazol (BZN) bei Erwachsenen mit chronisch unbestimmter MC, die zwischen 2011 und 2013 in Bolivien durchgeführt wurde, zeigte, dass alle mit BZN behandelten Patienten hatten nach 2-wöchiger Behandlung die Parasiten-DNA beseitigt und 81 % hielten die Parasiten-Beseitigung 12 Monate nach der Behandlung aufrecht. Am Ende der Behandlung (EOT, Tag 65) erwies sich E1224 im Vergleich zu Placebo als wirksam bei der Beseitigung von T. cruzi-Parasiten. Jedoch hielt nach 12 Monaten weniger als ein Drittel der Patienten eine Parasiten-Clearance an. Die Studiensicherheitsdaten weisen auch auf einen Anteil der Patienten (10-20 %) hin, die die Behandlung nicht unter den Anwendungsbedingungen abschließen, die meisten aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) und der langen Behandlungsdauer.

Unter Berücksichtigung der Wirksamkeitslücke mit ca. 80 % nachhaltigem Ansprechen und einer Verträglichkeitslücke mit einem Anteil an Patienten (10-20 %), die die Behandlung nicht abschließen, sind zwei Ansätze zur Optimierung der Chagas-Behandlung zu verfolgen:

1. Eine Änderung des aktuellen Dosierungsschemas für Erwachsene für BNZ, um die Exposition zu reduzieren und die Verträglichkeit zu verbessern, während die Wirksamkeit erhalten bleibt; Und
2. Die Entwicklung einer Kombinationstherapie zur Verbesserung der Wirksamkeit bei Erhalt oder Verbesserung der Verträglichkeit. Die Kombinationstherapie zielt darauf ab, die Wirksamkeitslücke zu schließen und kann die Verträglichkeitslücke schließen oder auch nicht.

Im Hinblick auf das Dosierungsschema wurde in populationspharmakokinetischen Studien beobachtet, dass BZN-Plasmakonzentrationen bei Kindern signifikant niedriger waren als zuvor bei Erwachsenen (die mit vergleichbaren mg/kg-Dosen behandelt wurden). Gleichzeitig hatten alle Kinder eine Parasiten-Clearance, wenige Nebenwirkungen auf das Medikament. Jüngste PK-Populationsdaten bei Erwachsenen deuten darauf hin, dass das derzeitige BZN-Dosierungsschema (2,5 mg/kg/12 h) bei der Mehrzahl der Patienten zu einer Überexposition führen kann. Dosierungssimulationen legten nahe, dass eine BNZ-Dosis von 2,5 mg/kg/24 h die BNZ-Talplasmakonzentrationen für die Mehrheit der Patienten angemessen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs halten würde. Es gibt auch Möglichkeiten zur Bewertung von festen Dosierungsschemata für Erwachsene, anstelle von mg/kg-Berechnungen, mit erhöhter Benutzerfreundlichkeit und Potenzial für eine verbesserte Compliance bei der Ausweitung der Behandlung von Zöliakie. Intermittierende Dosierungsschemata wurden auch in einem Mausmodell für chronische CD und in einer Pilot-Follow-up-Studie mit 17 erwachsenen Patienten mit chronischer CD evaluiert, mit ähnlichen parasitologischen Heilungsraten wie bei der Standardbehandlung.

Ebenso haben mehrere kontrollierte Beobachtungsstudien mit BZN, 5 mg/kg/Tag für 30 oder 60 Tage, eine Verringerung des Fortschreitens der serologischen und seronegativen Konversion von Herzerkrankungen um bis zu 60 % bei Kindern und 30 % bei Erwachsenen gezeigt. Verschiedene Veröffentlichungen zeigten eine antiparasitäre Wirksamkeit von Behandlungsschemata mit 30 und 60 Tagen und einer unvollständigen Behandlung von 10 Tagen. Die Kombinationstherapie ist eine anerkannte Behandlungsmethode bei vielen Erkrankungen, einschließlich Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Infektionskrankheiten. Einige Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, Malaria, Lepra und AIDS wurden erst unter Kontrolle gebracht und wirksam behandelt, nachdem Kombinationen von Medikamenten eingeführt wurden, die unterschiedliche Wirkmechanismen nutzen.

E1224 ist eine wasserlösliche Monolysinsalzform des Ravuconazol (RAV)-Prodrugs (das ein Phosphonooxymethylether-Derivat von RAV ist). Es ist ein Breitband-Triazol-Antimykotikum.

Gepoolte Sicherheitsdaten für das Monolysin-Prodrug E1224 aus Studien der Phase 1 und 2 zeigten, dass E1224 im Allgemeinen gut vertragen wurde und ein Sicherheitsprofil aufwies, das dem anderer Azole ziemlich ähnlich war. Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als 3 % der E1224-Empfänger auftraten, mit einem dosisabhängigen Muster und mit höheren Raten als bei Placebo-Empfängern, gehörten Übelkeit, Anomalien der Leberenzyme, Schwindel, Angst und Kontaktdermatitis.

Sicherheitsbewertungen zeigten einen relativ leichten, vorübergehenden und asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme, der nach Absetzen der Therapie vollständig reversibel war. Phase-1-Evaluierungen zur kardialen Sicherheit zeigten, dass die Verabreichung von E1224 nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führte.

Experimentelle Daten deuten auf eine positive Wechselwirkung zwischen BZN und Azolverbindungen für die Behandlung der Chagas-Krankheit hin.18 Eine Arzneimittelinteraktionsstudie der Phase 1 wurde entwickelt, um die Pharmakokinetik (PK) und Sicherheitsinteraktion von BNZ und E1224 bei täglicher gleichzeitiger Verabreichung über insgesamt 54 Tage (Tag 4 bis Tag 15 – E1224 Mehrfachdosis 400 mg Aufsättigungsdosis einmal täglich) zu bewerten für 3 Tage, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg einmal täglich für 9 Tage (von Tag 7 bis Tag 15), Tag 9 BNZ-Einzeldosis (2,5 mg/kg) und Tag 12 bis Tag 15 BNZ-Mehrfachdosis (2,5 mg/kg zweimal täglich)). Die Studie wurde in Argentinien durchgeführt und Anfang 2015 mit der Aufnahme von 28 gesunden männlichen Probanden abgeschlossen. Beide Verbindungen wurden sowohl in Monotherapie als auch in Kombination gut vertragen. Es gab keine Behandlungsabbrüche oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Ein vorübergehender, geringer, nicht gleichzeitiger Anstieg von Bilirubin und Lebertransaminasen trat bei 2 Patienten in einem Muster auf, das nicht auf eine Arzneimittelwirkung hindeutet. Es gab keine Wechselwirkung von RAV auf die PK von BNZ und die begrenzte Wirkung von BNZ auf die PK von RAV, was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von RAV und BNZ möglicherweise keine Dosisanpassung von E1224 erfordert. Das Fehlen klinisch relevanter Sicherheitsbefunde unterstützte eine Folgebewertung der beiden Verbindungen in Kombination.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die jüngsten wissenschaftlichen Fortschritte weitere Impulse zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für CD mit unterschiedlichen Dosen und Dauer von BZN sowie Kombinationen gegeben haben, die auf mehrere therapeutische Ziele abzielen, um das Ansprechen und die Verträglichkeit der Behandlung zu verbessern und das Potenzial für die Entwicklung von Resistenzen zu verringern.

Dieses Projekt konzentriert sich auf die Proof-of-Concept-Evaluierung verbesserter Behandlungsschemata von BZN, mit der Bewertung neuer BZN-sparender Schemata in Monotherapie und in Kombination mit E1224.