BENDITA BEnznidazol Nieuwe doses Verbeterde behandeling en associaties (BENDITA)

De huidige behandeling van de ziekte van Chagas heeft aanzienlijke beperkingen, waaronder lange behandelingsduur, veiligheids- en verdraagbaarheidsproblemen en is momenteel beperkt tot twee nitro-heterocyclische geneesmiddelen, nifurtimox en benznidazol (BZN). BZN, een nitroimidazol die in 1971 door Roche werd geïntroduceerd, wordt op de markt gebracht door Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE en Laboratorio ELEA - Argentinië. Het wordt geleverd in tabletsterktes van 12,5, 50 en 100 mg, tweemaal daags toegediend in een dosis van 5 mg/kg lichaamsgewicht/dag voor volwassenen en 5-10 mg/kg lichaamsgewicht/dag voor kinderen gedurende 30-60 dagen. Met name de huidige regimes met BZN voor de behandeling van volwassenen met de ziekte van Crohn vertegenwoordigen waarschijnlijk het maximale doseringsscenario in termen van dosis, duur en toedieningsschema (Chagas-expertbijeenkomst DNDi. Januari 2014. BTW).

Doses en behandelingsduur voor CD zijn niet systematisch geëvalueerd. De huidige behandelingsregimes en doseringsintervallen zijn afgeleid van tientallen jaren oude patiëntenreeksen en met zeer beperkte directe vergelijkingen. Gegevens van recent afgesloten onderzoeken suggereren bestaande mogelijkheden voor optimalisatie van de behandelingsregimes van BZN.

Een (Drugs for Neglected Disease Initiative) door DNDi gesponsorde fase 2, proof-of-concept klinische studie met E1224 en benznidazol (BZN) bij volwassenen met chronische onbepaalde coeliakie, uitgevoerd tussen 2011 en 2013 in Bolivia, toonde aan dat alle met BZN behandelde patiënten had parasiet-DNA verwijderd na 2 weken behandeling en 81% behield de parasietklaring 12 maanden na behandeling. Aan het einde van de behandeling (EOT, dag 65) bleek E1224 werkzaam te zijn bij het opruimen van T. cruzi-parasieten in vergelijking met placebo. Echter, na 12 maanden onderging minder dan een derde van de patiënten parasietklaring. De veiligheidsgegevens van het onderzoek gaven ook aan dat een deel van de patiënten (10-20%) de behandeling onder de gebruiksomstandigheden niet voltooit, de meerderheid als gevolg van bijwerkingen en de lange behandelingsduur.

Rekening houdend met de werkzaamheidskloof met ongeveer 80% aanhoudende respons en een tolerantiekloof, met een deel van de patiënten (10-20%) die de behandeling niet afmaken, moeten twee benaderingen voor de optimalisatie van de behandeling met Chagas worden nagestreefd:

1. Een verandering in het huidige doseringsregime voor volwassenen voor BNZ om de blootstelling te verminderen en de verdraagbaarheid te verbeteren met behoud van de werkzaamheid; En
2. De ontwikkeling van een combinatietherapie om de werkzaamheid te verbeteren met behoud of verbetering van de verdraagbaarheid. De combinatietherapie heeft tot doel de werkzaamheidskloof aan te pakken en kan al dan niet de verdraagbaarheidskloof aanpakken.

Met betrekking tot het doseringsschema toonden populatie-farmacokinetische onderzoeken aan dat BZN-plasmaconcentraties bij kinderen significant lager waren dan de eerder gerapporteerde bij volwassenen (behandeld met vergelijkbare mg/kg doses). Tegelijkertijd hadden alle kinderen parasietklaring, weinig bijwerkingen op het medicijn. Recente farmacokinetische populatiegegevens bij volwassenen suggereerden dat het huidige doseringsschema van BZN (2,5 mg/kg/12 uur) bij de meerderheid van de patiënten kan leiden tot overmatige blootstelling. Doseringssimulaties suggereerden dat een BNZ-dosis van 2,5 mg/kg/24 uur de BNZ-dalplasmaconcentraties voor de meeste patiënten voldoende binnen het aanbevolen doelbereik zou houden. Er zijn ook mogelijkheden voor evaluatie van vaste doseringsregimes voor dosering voor volwassenen, in plaats van mg/kg-berekeningen, met meer gebruiksgemak en potentieel voor verbeterde therapietrouw bij het opschalen van de behandeling van CD. Intermitterende doseringsregimes werden ook geëvalueerd in muizenmodel van chronische CD en in een vervolgonderzoek met 17 volwassen patiënten met chronische CD, met vergelijkbare parasitologische genezingspercentages als standaardbehandeling.

Evenzo hebben verschillende gecontroleerde observationele onderzoeken met BZN, 5 mg/kg/dag gedurende 30 of 60 dagen, een vermindering aangetoond van de progressie van serologische en seronegatieve conversie van hartaandoeningen tot 60% bij kinderen en 30% bij volwassenen. Verschillende publicaties toonden antiparasitaire werkzaamheid aan van behandelingsregimes met 30 en 60 dagen, en van onvolledige behandeling van 10 dagen. Combinatietherapie is een algemeen erkende behandelingsmodaliteit in veel ziektesituaties, waaronder kanker, hart- en vaatziekten en infectieziekten. Verschillende infectieziekten zoals tuberculose, malaria, lepra en aids kwamen pas onder controle en werden effectief behandeld na de introductie van combinaties van medicijnen die gebruikmaken van verschillende werkingsmechanismen.

E1224 is een in water oplosbare monolysinezoutvorm van de prodrug ravuconazol (RAV), een fosfonooxymethyletherderivaat van RAV. Het is een antischimmelmiddel met een breed spectrum triazool.

Gepoolde veiligheidsgegevens voor de monolysine-prodrug E1224 uit fase 1- en fase 2-onderzoeken gaven aan dat E1224 over het algemeen goed werd verdragen en een veiligheidsprofiel vertoonde dat vrij gelijkaardig was aan dat van andere azolen. Bijwerkingen die voorkwamen bij meer dan 3% van de E1224-ontvangers, met een dosisafhankelijk patroon en met hogere frequenties dan waargenomen bij placebo-ontvangers, waren misselijkheid, afwijkingen in leverenzymen, duizeligheid, angst en contactdermatitis.

Veiligheidsevaluaties wezen op relatief milde, voorbijgaande en asymptomatische verhogingen van leverenzymen - volledig reversibel na stopzetting van de therapie. Fase 1 cardiale veiligheidsevaluaties toonden aan dat toediening van E1224 niet resulteerde in verlenging van het QTc-interval.

Experimentele gegevens suggereren een positieve interactie tussen BZN en azoolverbindingen voor de behandeling van de ziekte van Chagas.18 Er werd een fase 1-geneesmiddelinteractieonderzoek opgezet om de farmacokinetiek (PK) en veiligheidsinteractie te beoordelen van BNZ en E1224, dagelijks gelijktijdig toegediend gedurende in totaal 54 dagen (dag 4 tot dag 15 - E1224 meerdere doses 400 mg oplaaddosis eenmaal daags gedurende 3 dagen, gevolgd door een onderhoudsdosis van 100 mg eenmaal daags gedurende 9 dagen (van dag 7 tot dag 15), dag 9 BNZ enkele dosis (2,5 mg/kg) en dag 12 tot dag 15 BNZ meervoudige dosis (2,5 mg/kg tweemaal dagelijks)). De proef werd uitgevoerd in Argentinië en werd begin 2015 afgesloten met deelname van 28 gezonde mannelijke vrijwilligers. Beide verbindingen werden goed verdragen, zowel in monotherapie als in combinatie. Er waren geen stopzettingen van de behandeling of ernstige bijwerkingen. Bij 2 patiënten trad een voorbijgaande, kleine, niet-gelijktijdige toename van bilirubine en levertransaminasen op in een patroon dat niet wijst op een geneesmiddeleffect. Er was geen interactie van RAV op BNZ PK en de beperkte impact van BNZ op RAV PK, wat suggereert dat gelijktijdige toediening van RAV en BNZ mogelijk geen dosisaanpassing van E1224 vereist. Het ontbreken van klinisch relevante veiligheidsbevindingen bood ondersteuning voor vervolgevaluatie van de twee verbindingen in combinatie.

Concluderend hebben recente wetenschappelijke vorderingen een verdere impuls gegeven aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen voor de ziekte van Crohn met verschillende doses en duur van BZN, evenals combinaties gericht op meerdere therapeutische doelen om de behandelingsrespons en verdraagbaarheid te verbeteren en het potentieel voor ontwikkeling van resistentie te verminderen.

Dit project richt zich op de proof-of-concept evaluatie van verbeterde behandelregimes van BZN, met de beoordeling van nieuwe BZN-sparende regimes in monotherapie en in combinatie met E1224.