BENDITA BEnznidatsoli Uudet annokset parantavat hoitoa ja assosiaatioita (BENDITA)

Nykyisellä Chagasin taudin hoidolla on merkittäviä rajoituksia, mukaan lukien pitkät hoitoajat, turvallisuus- ja siedettävyysongelmat, ja se on tällä hetkellä rajoitettu kahteen nitroheterosykliseen lääkkeeseen, nifurtimoksiin ja bentsnidatsoliin (BZN). BZN, nitroimidatsoli, jonka Roche esitteli vuonna 1971, markkinoi Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE ja Laboratorio ELEA - Argentiina. Sitä toimitetaan tabletteina vahvuuksina 12,5, 50 ja 100 mg, annettuna kahdesti vuorokaudessa annoksena 5 mg/kg/vrk aikuisille ja 5-10 mg/kg/vrk lapsille 30-60 päivän ajan. Erityisesti nykyiset BZN-ohjelmat aikuisten CD-sairaiden hoitoon edustavat todennäköisesti suurinta annostustapausskenaariota annoksen, keston ja antoaikataulun suhteen (Chagasin asiantuntijakokous DNDi. Tammikuu 2014. GVA).

CD:n annoksia ja hoidon kestoa ei ole arvioitu systemaattisesti. Nykyiset hoito-ohjelmat ja annosteluvälit on johdettu vuosikymmeniä vanhoista potilassarjoista ja suorilla vertailuilla on ollut erittäin vähän. Hiljattain päättyneiden tutkimusten tiedot viittaavat olemassa oleviin mahdollisuuksiin optimoida BZN:n hoito-ohjelmat.

A (Drugs for Neglected Disease -aloite) DNDi:n sponsoroima vaihe 2, konseptin kliininen tutkimus E1224:stä ja benznidatsolista (BZN) aikuisilla, joilla on krooninen epämääräinen CD, suoritettiin vuosina 2011–2013 Boliviassa, osoitti, että kaikki BZN-tautipotilaat oli puhdistunut loisen DNA:sta 2 viikon hoidon jälkeen ja 81 %:lla loinen puhdistuma säilyi 12 kuukautta hoidon jälkeen. Hoidon lopussa (EOT, päivä 65) E1224:n havaittiin olevan tehokas T. cruzi -loisten poistamisessa lumelääkkeeseen verrattuna. Kuitenkin 12 kuukauden kuluttua alle kolmasosa potilaista puhdistui loisista. Tutkimuksen turvallisuustiedot osoittivat myös osuuden potilaista (10–20 %), jotka eivät saaneet hoitoa loppuun käyttöolosuhteissa. Suurin osa johtui haittavaikutuksista (ADR) ja pitkästä hoidon kestosta.

Ottaen huomioon tehokkuuden eron noin 80 %:n jatkuvan vasteen ja siedettävyysvajeen sekä potilaiden osuuden (10-20 %) kanssa, jotka eivät saa hoitoa loppuun, Chagas-hoidon optimoinnissa on käytettävä kahta lähestymistapaa:

1. Muutos BNZ:n nykyiseen aikuisten annostusohjelmaan altistumisen vähentämiseksi ja siedettävyyden parantamiseksi tehon säilyttämiseksi; ja
2. Yhdistelmähoidon kehittäminen tehon parantamiseksi siedettävyyden säilyttämiseksi tai parantamiseksi. Yhdistelmähoidolla pyritään korjaamaan tehokkuusvaje, ja se voi tai ei ehkä korjata siedettävyysvajetta.

Mitä tulee annostusohjelmaan, populaatio-farmakokinetiikkatutkimuksissa havaittiin, että BZN:n plasmapitoisuudet lapsilla olivat merkittävästi alhaisemmat kuin aiemmin raportoidut aikuisilla (käsitelty vastaavilla mg/kg-annoksilla). Samaan aikaan kaikilla lapsilla oli loisten puhdistuma, vain vähän haittavaikutuksia lääkkeestä. Viimeaikaiset aikuisten farmakokinetiikkatiedot viittaavat siihen, että nykyinen BZN-annostusohjelma (2,5 mg/kg/12 h) voi johtaa ylialtistumiseen suurimmalla osalla potilaista. Annostussimulaatiot viittaavat siihen, että BNZ-annos 2,5 mg/kg/24 h pitäisi BNZ:n minimipitoisuudet plasmassa riittävästi suositellulla tavoitealueella suurimmalle osalle potilaista. On myös mahdollisuuksia arvioida kiinteitä annostusohjelmia aikuisten annostelulle mg/kg-laskelmien sijaan, mikä helpottaa käyttöä ja parantaa hoitomyöntyvyyttä CD-taudin hoidon laajentamisessa. Jaksottaisia ​​annostusohjelmia arvioitiin myös kroonisen CD:n hiirimallissa, ja pilottiseurantatutkimuksessa, jossa oli 17 aikuista kroonista CD:tä sairastavaa potilasta, oli samanlainen parasitologinen paranemisaste kuin tavanomaisessa hoidossa.

Samoin useat kontrolloidut havaintotutkimukset BZN:llä, 5 mg/kg/vrk 30 tai 60 päivän ajan, ovat osoittaneet sydänsairauksien serologisen ja sero-negatiivisen muuntumisen vähenemisen jopa 60 %:lla lapsilla ja 30 %:lla aikuisilla. Eri julkaisut osoittivat 30 ja 60 päivän hoito-ohjelmien ja 10 päivän epätäydellisen hoidon loisten vastaisen tehon. Yhdistelmähoito on hyvin tunnettu hoitomuoto monissa sairauksissa, mukaan lukien syöpä, sydän- ja verisuonitaudit ja infektiotaudit. Useat tartuntataudit, kuten tuberkuloosi, malaria, lepra ja AIDS, saatiin hallintaan ja niitä hoidettiin tehokkaasti vasta eri vaikutusmekanismeja hyödyntävien lääkeyhdistelmien käyttöönoton jälkeen.

E1224 on ravukonatsolin (RAV) aihiolääkkeen (joka on RAV:n fosfonooksimetyylieetterijohdannainen) vesiliukoinen monolysiinisuolan muoto. Se on laajakirjoinen triatsoli-sienilääke.

Yhdistetyt turvallisuustiedot monolysiinin aihiolääkeestä E1224 faasin 1 ja 2 tutkimuksista osoittivat, että E1224 oli yleensä hyvin siedetty ja sen turvallisuusprofiili oli melko samanlainen kuin muiden atsolien. Haittatapahtumia, joita esiintyi yli 3 %:lla E1224:n saajista, annoksesta riippuvaisia ​​ja suurempia kuin lumelääkettä saaneilla, olivat pahoinvointi, maksaentsyymiarvojen poikkeavuudet, huimaus, ahdistuneisuus ja kosketusihottuma.

Turvallisuusarvioinnit osoittivat suhteellisen lievää, ohimenevää ja oireetonta maksaentsyymiarvojen nousua, joka korjaantui täysin hoidon lopettamisen jälkeen. Vaiheen 1 sydämen turvallisuusarvioinnit osoittivat, että E1224:n antaminen ei johtanut QTc-ajan pidentymiseen.

Kokeelliset tiedot viittaavat positiiviseen vuorovaikutukseen BZN:n ja atsoliyhdisteiden välillä Chagasin taudin hoidossa.18 Vaiheen 1 lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus suunniteltiin arvioimaan BNZ:n ja E1224:n farmakokinetiikkaa (PK) ja yhteisvaikutuksen turvallisuutta päivittäin yhteensä 54 päivän ajan (päivä 4 - päivä 15 - E1224 toistuva annos 400 mg kyllästysannos kerran päivässä 3 päivän ajan, jota seuraa ylläpitoannos 100 mg kerran päivässä 9 päivän ajan (päivästä 7 päivään 15), päivä 9 BNZ-kerta-annos (2,5 mg/kg) ja päivä 12-15 BNZ-moniannos (2,5 mg/kg kahdesti) päivittäin)). Koe suoritettiin Argentiinassa, ja se saatiin päätökseen vuoden 2015 alussa, ja siihen osallistui 28 tervettä miespuolista vapaaehtoista. Molemmat yhdisteet olivat hyvin siedettyjä monoterapiana ja yhdistelmänä. Hoidon keskeytyksiä tai vakavia haittatapahtumia ei ollut. Ohimenevää, vähäistä, ei-samaaikaista bilirubiinin ja maksan transaminaasiarvojen nousua esiintyi kahdella potilaalla kuviossa, joka ei viittaa lääkkeen vaikutukseen. RAV:lla ei ollut yhteisvaikutusta BNZ PK:n kanssa ja BNZ:n rajallinen vaikutus RAV PK:hen, mikä viittaa siihen, että RAV:n ja BNZ:n samanaikainen anto ei välttämättä vaadi E1224-annostuksen mukauttamista. Kliinisesti merkityksellisten turvallisuushavaintojen puute tuki näiden kahden yhdisteen yhdistelmän seuranta-arviointia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että viimeaikaiset tieteelliset edistysaskeleet ovat antaneet lisäsysäyksen uusien terapeuttisten lähestymistapojen kehittämiseen CD:lle, joissa käytetään erilaisia ​​BZN-annoksia ja kestoa, sekä yhdistelmiä, jotka on suunnattu useisiin terapeuttisiin kohteisiin parantamaan hoitovastetta ja siedettävyyttä ja vähentämään resistenssin kehittymisen mahdollisuutta.

Tämä projekti keskittyy BZN:n parannettujen hoito-ohjelmien konseptitutkimukseen sekä uusien BZN:tä säästävien hoito-ohjelmien arviointiin monoterapiassa ja yhdessä E1224:n kanssa.