BENDITA BEnznidazol Nuevas Dosis Mejor Tratamiento y Asociaciones (BENDITA)

El tratamiento actual para la enfermedad de Chagas tiene limitaciones significativas, que incluyen tratamientos de larga duración, problemas de seguridad y tolerabilidad, y actualmente se limita a dos fármacos nitroheterocíclicos, nifurtimox y benznidazol (BZN). BZN, un nitroimidazol introducido por Roche en 1971, es comercializado por Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE y Laboratorio ELEA - Argentina. Se suministra en comprimidos de 12,5, 50 y 100 mg, administrados dos veces al día a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal/día para adultos y de 5-10 mg/kg de peso corporal/día para niños durante 30-60 días. En particular, los regímenes actuales con BZN para el tratamiento de adultos con EC probablemente representan el escenario de caso de dosificación máxima en términos de dosis, duración y programa de administración (reunión de expertos en Chagas DNDi. Enero 2014. VAB).

No se han evaluado sistemáticamente las dosis y la duración del tratamiento de la EC. Los regímenes de tratamiento actuales y los intervalos de dosificación se derivan de series de pacientes de hace décadas y con comparaciones directas muy limitadas. Los datos de ensayos concluidos recientemente sugieren oportunidades existentes para la optimización de los regímenes de tratamiento de BZN.

Un ensayo clínico de prueba de concepto de fase 2 patrocinado por la DNDi (Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas) sobre E1224 y Benznidazol (BZN) en adultos con EC crónica indeterminada, realizado entre 2011 y 2013 en Bolivia, mostró que todos los pacientes tratados con BZN había eliminado el ADN del parásito después de 2 semanas de tratamiento y el 81 % mantuvo la eliminación del parásito a los 12 meses después del tratamiento. Al final del tratamiento (EOT, día 65), se encontró que E1224 era eficaz para eliminar los parásitos T. cruzi en comparación con el placebo. Sin embargo, a los 12 meses, menos de un tercio de los pacientes mantuvieron la eliminación del parásito. Los datos de seguridad del ensayo también indicaron una proporción de pacientes (10-20%) que no completan el tratamiento en las condiciones de uso, la mayoría debido a reacciones adversas a medicamentos (RAM) y la larga duración del tratamiento.

Teniendo en cuenta la brecha de eficacia con alrededor del 80 % de respuesta sostenida y una brecha de tolerabilidad, con una proporción de pacientes (10-20 %) que no completan el tratamiento, se deben buscar dos enfoques para la optimización del tratamiento de Chagas:

1. Un cambio en el régimen de dosificación actual para adultos de BNZ para reducir la exposición y mejorar la tolerabilidad manteniendo la eficacia; y
2. El desarrollo de una terapia de combinación para mejorar la eficacia manteniendo o mejorando la tolerabilidad. La terapia de combinación tiene como objetivo abordar la brecha de eficacia y puede o no abordar la brecha de tolerabilidad.

Con respecto al régimen de dosificación, los estudios de farmacocinética poblacional observaron que las concentraciones plasmáticas de BZN en niños eran significativamente más bajas que las notificadas previamente en adultos (tratados con dosis comparables en mg/kg). Al mismo tiempo, todos los niños tuvieron eliminación de parásitos, pocas reacciones adversas al medicamento. Datos farmacocinéticos poblacionales recientes en adultos sugirieron que el régimen de dosificación actual de BZN (2,5 mg/kg/12 h) puede provocar una sobreexposición en la mayoría de los pacientes. Las simulaciones de dosificación sugirieron que una dosis de BNZ de 2,5 mg/kg/24 h mantendría adecuadamente las concentraciones plasmáticas mínimas de BNZ dentro del rango objetivo recomendado para la mayoría de los pacientes. También hay oportunidades para la evaluación de regímenes de dosis fija para adultos, en lugar de cálculos de mg/kg, con mayor facilidad de uso y potencial para mejorar el cumplimiento en la ampliación del tratamiento de la EC. Los regímenes de dosificación intermitente también se evaluaron en un modelo murino de EC crónica y en un ensayo piloto de seguimiento con 17 pacientes adultos con EC crónica, con tasas de curación parasitológica similares a las del tratamiento estándar.

Asimismo, varios ensayos observacionales controlados con BZN, 5 mg/kg/día durante 30 o 60 días, han demostrado una reducción en la progresión de la cardiopatía serológica y seronegativa hasta un 60% en niños y un 30% en adultos. Diferentes publicaciones demostraron eficacia antiparasitaria de esquemas de tratamiento de 30 y 60 días, y de tratamiento incompleto de 10 días. La terapia combinada es una modalidad de tratamiento bien reconocida en muchos entornos de enfermedades, incluido el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades infecciosas. Varias enfermedades infecciosas, como la tuberculosis, la malaria, la lepra y el SIDA, solo quedaron bajo control y fueron tratadas eficazmente después de la introducción de combinaciones de medicamentos que utilizan diferentes mecanismos de acción.

E1224 es una forma de sal de monolisina soluble en agua del profármaco ravuconazol (RAV) (que es un éter fosfonooximetílico derivado de RAV). Es un antifúngico triazólico de amplio espectro.

Los datos de seguridad agrupados para el profármaco de monolisina E1224 de los ensayos de Fase 1 y 2 indicaron que E1224 fue generalmente bien tolerado y exhibió un perfil de seguridad bastante similar al de otros azoles. Los eventos adversos que ocurrieron en más del 3 % de los receptores de E1224, con un patrón dependiente de la dosis y en tasas más altas que las observadas en los receptores de placebo, incluyeron náuseas, anomalías en las enzimas hepáticas, mareos, ansiedad y dermatitis de contacto.

Las evaluaciones de seguridad indicaron aumentos relativamente leves, transitorios y asintomáticos de las enzimas hepáticas, completamente reversibles al interrumpir el tratamiento. Las evaluaciones de seguridad cardiaca de fase 1 mostraron que la administración de E1224 no resultó en la prolongación del intervalo QTc.

Datos experimentales sugieren una interacción positiva entre BZN y compuestos azólicos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.18 Se diseñó un ensayo de interacción farmacológica de fase 1 para evaluar la farmacocinética (PK) y la interacción de seguridad de BNZ y E1224 coadministrados diariamente durante un total de 54 días (Día 4 a Día 15: dosis múltiple de E1224, dosis de carga de 400 mg una vez al día durante 3 días, seguido de una dosis de mantenimiento de 100 mg una vez al día durante 9 días (del día 7 al día 15); día 9, dosis única de BNZ (2,5 mg/kg); y día 12 al día 15, dosis múltiple de BNZ (2,5 mg/kg dos veces a diario)). El ensayo se realizó en Argentina y concluyó a principios de 2015, con la inscripción de 28 voluntarios varones sanos. Ambos compuestos fueron bien tolerados, tanto en monoterapia como en combinación. No hubo interrupciones del tratamiento ni eventos adversos graves. Se produjo un aumento transitorio, menor y no concomitante de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas en 2 pacientes en un patrón que no sugería el efecto del fármaco. No hubo interacción de RAV en BNZ PK y el impacto limitado de BNZ en RAV PK, lo que sugiere que la administración conjunta de RAV y BNZ puede no requerir ninguna adaptación de dosis de E1224. La falta de hallazgos de seguridad clínicamente relevantes apoyó la evaluación de seguimiento de los dos compuestos en combinación.

En conclusión, los avances científicos recientes han proporcionado un mayor impulso para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para la EC utilizando diferentes dosis y duración de BZN, así como combinaciones dirigidas a múltiples dianas terapéuticas para mejorar la respuesta al tratamiento y la tolerabilidad y reducir el potencial de desarrollo de resistencia.

Este proyecto se centra en la evaluación de prueba de concepto de regímenes de tratamiento mejorados de BZN, con la evaluación de nuevos regímenes ahorradores de BZN en monoterapia y en combinación con E1224.