BENDITA BEnznidazol Nye doser Forbedret behandling og assosiasjoner (BENDITA)

Den nåværende behandlingen for Chagas sykdom har betydelige begrensninger, inkludert lang behandlingsvarighet, bekymringer om sikkerhet og toleranse og er for tiden begrenset til to nitro-heterosykliske legemidler, nifurtimox og benznidazol (BZN). BZN, en nitroimidazol introdusert av Roche i 1971, markedsføres av Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE og Laboratorio ELEA - Argentina. Det leveres i tablettstyrker på 12,5, 50 og 100 mg, administrert to ganger daglig i en dose på 5 mg/kg kroppsvekt/dag for voksne og 5-10 mg/kg kroppsvekt/dag for barn i 30-60 dager. Spesielt representerer de nåværende regimene med BZN for behandling av voksne med CD sannsynligvis det maksimale doseringsscenarioet når det gjelder dose, varighet og tidsplan for administrering (Chagas-ekspertmøte DNDi. Januar 2014. GVA).

Doser og behandlingsvarighet for CD har ikke blitt evaluert systematisk. Gjeldende behandlingsregimer og doseringsintervaller er utledet fra flere tiår gamle pasientserier og med svært begrensede direkte sammenligninger. Data fra nylig avsluttede studier antyder eksisterende muligheter for optimalisering av behandlingsregimene for BZN.

Et (Drugs for Neglected Disease-initiativ) DNDi-sponset fase 2, proof-of-concept klinisk studie på E1224 og Benznidazol (BZN) hos voksne med kronisk ubestemt CD, utført mellom 2011 og 2013 i Bolivia, viste at alle pasienter BZN-tre. hadde renset parasitt-DNA etter 2 ukers behandling og 81 % opprettholdt parasitt-clearance 12 måneder etter behandling. Ved slutten av behandlingen (EOT, dag 65) ble E1224 funnet å være effektiv til å fjerne T. cruzi-parasitter sammenlignet med placebo. Etter 12 måneder var imidlertid mindre enn en tredjedel av pasientene klar over parasittene. Sikkerhetsdata fra studien indikerte også en andel av pasientene (10-20 %) som ikke fullfører behandlingen under brukstilstander, de fleste på grunn av bivirkninger (ADR) og lang behandlingsvarighet.

Tatt i betraktning effektgapet med omtrent 80 % vedvarende respons og et tolerabilitetsgap, med en andel av pasientene (10-20 %) som ikke fullfører behandlingen, skal to tilnærminger for Chagas behandlingsoptimalisering følges:

1. En endring i det nåværende doseringsregimet for voksne for BNZ for å redusere eksponeringen og forbedre tolerabiliteten samtidig som effekten opprettholdes; og
2. Utviklingen av en kombinasjonsterapi for å forbedre effektiviteten samtidig som tolerabiliteten opprettholdes eller forbedres. Kombinasjonsbehandlingen tar sikte på å adressere effektivitetsgapet og kan eller ikke kan løse tolerabilitetsgapet.

Når det gjelder doseringsregimet, observerte populasjonsfarmakokinetikkstudier BZN-plasmakonsentrasjoner hos barn var signifikant lavere enn de som tidligere er rapportert hos voksne (behandlet med sammenlignbare mg/kg doser). Samtidig hadde alle barn parasitt-clearance, få bivirkninger på stoffet. Nylige PK-data fra populasjonen hos voksne antydet at dagens BZN-doseringsregime (2,5 mg/kg/12 timer) kan føre til overeksponering hos de fleste pasienter. Doseringssimuleringer antydet at en BNZ-dose på 2,5 mg/kg/24 timer ville holde BNZ bunnplasmakonsentrasjoner tilstrekkelig innenfor det anbefalte målområdet for flertallet av pasientene. Det er også muligheter for evaluering av faste doseregimer for voksendosering, snarere enn mg/kg-beregninger, med økt brukervennlighet og potensial for forbedret etterlevelse i oppskalering av behandling av CD. Intermitterende doseringsregimer ble også evaluert i murin modell av kronisk CD og i en pilotoppfølgingsstudie med 17 voksne pasienter med kronisk CD var, med lignende parasittologiske helbredelsesrater som standardbehandling.

Likeledes har flere kontrollerte observasjonsstudier med BZN, 5 mg/kg/dag i 30 eller 60 dager vist en reduksjon i progresjonen av hjertesykdom serologisk og sero-negativ konvertering opp til 60 % hos barn og 30 % hos voksne. Ulike publikasjoner viste antiparasittisk effekt av behandlingsregimer med 30 og 60 dager, og av ufullstendig behandling på 10 dager. Kombinasjonsterapi er en velkjent behandlingsmodalitet i mange sykdomsmiljøer, inkludert kreft, hjerte- og karsykdommer og infeksjonssykdommer. Flere infeksjonssykdommer som tuberkulose, malaria, spedalskhet og AIDS kom først under kontroll og ble effektivt behandlet etter introduksjon av kombinasjoner av medikamenter som utnytter ulike virkningsmekanismer.

E1224 er en vannløselig monolysinsaltform av ravuconazole (RAV) pro-drug (som er et fosfonoksymetyleterderivat av RAV). Det er et bredspektret triazol-soppmiddel.

Sammenslåtte sikkerhetsdata for monolysin-prodrug E1224 fra fase 1- og 2-studier indikerte at E1224 generelt ble godt tolerert og viste en sikkerhetsprofil som var ganske lik andre azoler. Bivirkninger som forekom hos mer enn 3 % av E1224-mottakerne, med et doseavhengig mønster og med hyppigheter som var høyere enn de som ble observert hos placebo-mottakere, inkluderte kvalme, abnormiteter i leverenzymer, svimmelhet, angst og kontaktdermatitt.

Sikkerhetsevalueringer indikerte relativt milde, forbigående og asymptomatiske økninger i leverenzymer - fullstendig reversible ved seponering av behandlingen. Fase 1 hjertesikkerhetsevalueringer viste at E1224-administrasjon ikke resulterte i QTc-intervallforlengelse.

Eksperimentelle data tyder på en positiv interaksjon mellom BZN og azolforbindelser for behandling av Chagas sykdom.18 En fase 1 legemiddelinteraksjonsstudie ble designet for å vurdere farmakokinetikken (PK) og sikkerhetsinteraksjonen til BNZ og E1224 administrert samtidig daglig i totalt 54 dager (dag 4 til dag 15- E1224 multippel dose 400 mg startdose én gang daglig i 3 dager, etterfulgt av vedlikeholdsdose 100 mg én gang daglig i 9 dager (fra dag 7 til dag 15); dag 9 BNZ enkeltdose (2,5 mg/kg); og dag 12 til dag 15 BNZ multippel dose (2,5 mg/kg to ganger) daglig)). Forsøket ble gjennomført i Argentina og ble avsluttet tidlig i 2015, med påmelding av 28 friske mannlige frivillige. Begge forbindelsene ble godt tolerert, både i monoterapi og kombinasjon. Det var ingen seponering av behandlingen eller alvorlige bivirkninger. Forbigående, mindre, ikke-samtidig økning i bilirubin og levertransaminaser forekom hos 2 pasienter i et mønster som ikke antydet medikamentell effekt. Det var ingen interaksjon av RAV på BNZ PK og den begrensede effekten av BNZ på RAV PK, noe som tyder på at samtidig administrering av RAV og BNZ kanskje ikke krever noen E1224-dosetilpasning. Mangelen på klinisk relevante sikkerhetsfunn ga støtte for oppfølgingsevaluering av de to forbindelsene i kombinasjon.

Avslutningsvis har nyere vitenskapelige fremskritt gitt ytterligere drivkraft til å utvikle nye terapeutiske tilnærminger for CD ved bruk av forskjellige doser og varighet av BZN, samt kombinasjoner rettet mot flere terapeutiske mål for å forbedre behandlingsrespons og tolerabilitet og redusere potensialet for utvikling av resistens.

Dette prosjektet fokuserer på proof-of-concept-evaluering av forbedrede behandlingsregimer av BZN, med vurdering av nye BZN-sparende regimer i monoterapi og i kombinasjon med E1224.