BENDITA BЭнзнидазол Новые дозы улучшили лечение и ассоциации (BENDITA)

Текущее лечение болезни Шагаса имеет значительные ограничения, включая большую продолжительность лечения, проблемы безопасности и переносимости, и в настоящее время ограничивается двумя нитрогетероциклическими препаратами, нифуртимоксом и бензнидазолом (БЗН). BZN, нитроимидазол, представленный компанией «Рош» в 1971 году, продается Laboratorio Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A — LAFEPE и Laboratorio ELEA — Аргентина. Выпускается в таблетках по 12,5, 50 и 100 мг, назначают дважды в сутки в дозе 5 мг/кг массы тела в сутки для взрослых и 5-10 мг/кг массы тела в сутки для детей в течение 30-60 дней. Примечательно, что текущие схемы с BZN для лечения взрослых с целиакией, вероятно, представляют собой сценарий максимального дозирования с точки зрения дозы, продолжительности и схемы введения (эксперт Chagas на встрече DNDi. Январь 2014. ВДС).

Дозы и продолжительность лечения целиакии систематически не оценивались. Существующие схемы лечения и интервалы дозирования были получены на основе исследований пациентов, которым уже несколько десятилетий, и с очень ограниченным количеством прямых сравнений. Данные недавно завершенных исследований указывают на существующие возможности для оптимизации схем лечения БЗН.

A (Инициатива «Лекарства от забытых болезней») Фаза 2, спонсируемая DNDi, клиническое испытание для подтверждения концепции E1224 и бензнидазола (BZN) у взрослых с хронической неопределенной БК, проведенное в период с 2011 по 2013 год в Боливии, показало, что все пациенты, получавшие BZN очистили ДНК от паразитов через 2 недели лечения, а 81% сохранили очистку от паразитов через 12 месяцев после лечения. В конце лечения (EOT, день 65) было обнаружено, что E1224 эффективен для уничтожения паразитов T. cruzi по сравнению с плацебо. Однако через 12 месяцев менее чем у трети пациентов удалось избавиться от паразитов. Данные испытаний по безопасности также указывают на долю пациентов (10-20%), которые не завершают лечение в условиях применения, большинство из которых связано с побочными реакциями на лекарственные средства (НЛР) и длительной продолжительностью лечения.

Принимая во внимание разрыв в эффективности с устойчивым ответом около 80% и разрывом в переносимости, с долей пациентов (10-20%), которые не завершают лечение, следует использовать два подхода к оптимизации лечения по Шагасу:

1. Изменение текущего режима дозирования БНЗ для взрослых с целью снижения воздействия и улучшения переносимости при сохранении эффективности; и
2. Разработка комбинированной терапии для повышения эффективности при сохранении или улучшении переносимости. Комбинированная терапия направлена ​​на устранение пробелов в эффективности и может или не может устранить пробелы в переносимости.

Что касается режима дозирования, популяционные фармакокинетические исследования показали, что концентрации BZN в плазме у детей были значительно ниже, чем ранее сообщалось у взрослых (леченных сопоставимыми дозами мг/кг). При этом у всех детей был клиренс от паразитов, мало побочных реакций на препарат. Недавние популяционные фармакокинетические данные у взрослых показали, что текущий режим дозирования BZN (2,5 мг/кг/12 ч) может привести к передозировке у большинства пациентов. Моделирование дозирования показало, что доза BNZ 2,5 мг/кг/24 ч адекватно поддерживает минимальные концентрации BNZ в плазме в пределах рекомендуемого целевого диапазона для большинства пациентов. Существуют также возможности для оценки режимов дозирования с фиксированными дозами для взрослых, а не для расчетов в мг/кг, с повышенной простотой использования и потенциалом для улучшения соблюдения при расширении масштабов лечения целиакии. Прерывистые режимы дозирования также оценивались на мышиной модели хронического БК и в экспериментальном последующем исследовании с участием 17 взрослых пациентов с хроническим БК, с показателями паразитологического излечения, аналогичными стандартному лечению.

Аналогичным образом, несколько контролируемых обсервационных исследований с BZN в дозе 5 мг/кг/сут в течение 30 или 60 дней показали снижение прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний с серологической и серо-негативной конверсией до 60% у детей и 30% у взрослых. В разных публикациях показана противопаразитарная эффективность схем лечения 30 и 60 дней, а также неполного лечения 10 дней. Комбинированная терапия является общепризнанным методом лечения многих заболеваний, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания и инфекционные заболевания. Ряд инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, малярия, проказа и СПИД, удалось взять под контроль и эффективно лечить только после введения комбинаций препаратов с различными механизмами действия.

E1224 представляет собой водорастворимую монолизиновую соль формы пролекарства равуконазола (RAV) (которое представляет собой производное фосфонооксиметилового эфира RAV). Это противогрибковый триазол широкого спектра действия.

Объединенные данные о безопасности пролекарства монолизина E1224 из испытаний фазы 1 и 2 показали, что E1224 в целом хорошо переносится и имеет профиль безопасности, очень похожий на профиль безопасности других азолов. Побочные эффекты, возникающие у более чем 3% реципиентов E1224, с дозозависимым характером и с частотой выше, чем у реципиентов плацебо, включали тошноту, нарушения ферментов печени, головокружение, тревогу и контактный дерматит.

Оценка безопасности показала относительно легкое, преходящее и бессимптомное повышение активности печеночных ферментов, полностью обратимое после прекращения терапии. Оценка сердечной безопасности фазы 1 показала, что введение E1224 не приводило к удлинению интервала QTc.

Экспериментальные данные предполагают положительное взаимодействие между BZN и азоловыми соединениями при лечении болезни Шагаса.18 Фаза 1 исследования лекарственного взаимодействия была разработана для оценки фармакокинетики (ФК) и безопасного взаимодействия BNZ и E1224 при совместном ежедневном введении в течение 54 дней (с 4 по 15 день — многократная доза E1224, нагрузочная доза 400 мг один раз в день). в течение 3 дней, затем следует поддерживающая доза 100 мг один раз в день в течение 9 дней (с 7-го по 15-й день); 9-й день однократная доза БНЗ (2,5 мг/кг); и с 12-го по 15-й день многократная доза БНЗ (2,5 мг/кг дважды). ежедневно)). Испытание проводилось в Аргентине и завершилось в начале 2015 года с участием 28 здоровых добровольцев мужского пола. Оба соединения хорошо переносились как в монотерапии, так и в комбинации. Прекращения лечения или серьезных нежелательных явлений не было. Временное, незначительное, несопутствующее повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз произошло у 2 пациентов по схеме, не предполагающей действия препарата. Не наблюдалось взаимодействия RAV с BNZ PK и ограниченного влияния BNZ на RAV PK, что позволяет предположить, что совместное введение RAV и BNZ может не требовать какой-либо адаптации дозировки E1224. Отсутствие клинически значимых данных о безопасности послужило основанием для последующей оценки комбинации двух соединений.

В заключение следует отметить, что недавние научные достижения послужили дополнительным стимулом для разработки новых терапевтических подходов к БЗ с использованием различных доз и продолжительности приема БЗН, а также комбинаций, направленных на несколько терапевтических целей, для улучшения ответа на лечение и переносимости, а также для снижения вероятности развития резистентности.

Этот проект направлен на проверку концепции улучшенных схем лечения BZN с оценкой новых щадящих схем BZN в монотерапии и в сочетании с E1224.