BENDITA Benznidazol Nové dávky Vylepšená léčba a asociace (BENDITA)

Současná léčba Chagasovy choroby má významná omezení, včetně dlouhého trvání léčby, obav o bezpečnost a snášenlivost a je v současnosti omezena na dvě nitro-heterocyklická léčiva, nifurtimox a benznidazol (BZN). BZN, nitroimidazol představený společností Roche v roce 1971, je prodáván společnostmi Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE a Laboratorio ELEA - Argentina. Dodává se v tabletách o síle 12,5, 50 a 100 mg, podává se dvakrát denně v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den pro dospělé a 5-10 mg/kg tělesné hmotnosti/den pro děti po dobu 30-60 dnů. Zejména současné režimy s BZN pro léčbu dospělých s CD pravděpodobně představují případový scénář maximálního dávkování, pokud jde o dávku, trvání a rozvrh podávání (Chagas expert meeting DNDi. Leden 2014. HPH).

Dávky a délka léčby CD nebyly systematicky hodnoceny. Současné léčebné režimy a dávkovací intervaly byly odvozeny z desetiletí starých sérií pacientů a s velmi omezenými přímými srovnáními. Údaje z nedávno ukončených studií naznačují existující možnosti optimalizace léčebných režimů BZN.

A (iniciativa Drugs for Neglected Disease) Fáze 2, klinická studie proof-of-concept of E1224 a Benznidazol (BZN) sponzorovaná DNDi u dospělých s chronickou neurčitou CD, prováděná v letech 2011 až 2013 v Bolívii, ukázala, že všichni pacienti léčení BZN po 2 týdnech léčby se odstranila parazitní DNA a 81 % udrželo odstranění parazita 12 měsíců po léčbě. Na konci léčby (EOT, 65. den) bylo zjištěno, že E1224 je účinný při odstraňování parazitů T. cruzi ve srovnání s placebem. Po 12 měsících však méně než jedna třetina pacientů udržela clearance parazitů. Údaje o bezpečnosti studie také ukázaly podíl pacientů (10–20 %), kteří nedokončí léčbu za podmínek použití, většinou kvůli nežádoucím reakcím na léky (ADR) a dlouhé době léčby.

Vezmeme-li v úvahu mezeru v účinnosti s přibližně 80% setrvalou odpovědí a mezeru ve snášenlivosti, s podílem pacientů (10–20 %), kteří léčbu nedokončí, je třeba použít dva přístupy k optimalizaci léčby Chagasem:

1. Změna současného dávkovacího režimu BNZ pro dospělé pro snížení expozice a zlepšení snášenlivosti při zachování účinnosti; a
2. Vývoj kombinované terapie pro zlepšení účinnosti při zachování nebo zlepšení snášenlivosti. Kombinovaná terapie má za cíl řešit mezeru v účinnosti a může nebo nemusí řešit mezeru ve snášenlivosti.

Co se týče dávkovacího režimu, studiemi populační farmakokinetiky pozorované plazmatické koncentrace BZN u dětí byly významně nižší než ty, které byly dříve hlášeny u dospělých (léčených srovnatelnými dávkami mg/kg). Současně všechny děti měly clearance parazitů, málo nežádoucích reakcí na lék. Nedávné populační PK údaje u dospělých naznačují, že současný režim dávkování BZN (2,5 mg/kg/12 h) může u většiny pacientů vést k nadměrné expozici. Simulace dávkování naznačovaly, že dávka BNZ 2,5 mg/kg/24 h by adekvátně udržela minimální plazmatické koncentrace BNZ v doporučeném cílovém rozmezí pro většinu pacientů. Existují také příležitosti pro vyhodnocení režimů fixních dávek pro dávkování pro dospělé spíše než pro výpočty mg/kg, se snadnějším používáním a potenciálem pro lepší komplianci při rozšiřování léčby CD. Intermitentní dávkovací režimy byly také hodnoceny na myším modelu chronické CD a v pilotní následné studii se 17 dospělými pacienty s chronickou CD byla míra parazitologického vyléčení podobná jako při standardní léčbě.

Podobně několik kontrolovaných observačních studií s BZN, 5 mg/kg/den po dobu 30 nebo 60 dnů prokázalo snížení progrese srdečního onemocnění sérologické a séronegativní konverze až o 60 % u dětí a 30 % u dospělých. Různé publikace prokázaly antiparazitární účinnost léčebných režimů 30 a 60 dnů a neúplné léčby 10 dnů. Kombinovaná terapie je dobře uznávanou léčebnou modalitou u mnoha chorobných stavů, včetně rakoviny, kardiovaskulárních chorob a infekčních chorob. Několik infekčních onemocnění, jako je tuberkulóza, malárie, lepra a AIDS, se dostalo pod kontrolu a bylo účinně léčeno po zavedení kombinací léků, které využívají různé mechanismy účinku.

E1224 je ve vodě rozpustná forma monolysinové soli proléčiva ravukonazolu (RAV) (což je fosfonooxymethyletherový derivát RAV). Je to širokospektrální triazolové antimykotikum.

Shromážděné bezpečnostní údaje pro monolysinový prekurzor E1224 ze studií fáze 1 a 2 ukázaly, že E1224 byl obecně dobře tolerován a vykazoval bezpečnostní profil zcela podobný ostatním azolům. Nežádoucí účinky vyskytující se u více než 3 % příjemců E1224 se vzorem závislým na dávce a s četností vyšší než ty, které byly pozorovány u příjemců placeba, zahrnovaly nevolnost, abnormality jaterních enzymů, závratě, úzkost a kontaktní dermatitidu.

Hodnocení bezpečnosti naznačilo relativně mírné, přechodné a asymptomatické zvýšení jaterních enzymů – zcela reverzibilní po přerušení léčby. Hodnocení kardiální bezpečnosti fáze 1 ukázala, že podávání E1224 nevedlo k prodloužení QTc intervalu.

Experimentální data naznačují pozitivní interakci mezi BZN a azolovými sloučeninami pro léčbu Chagasovy choroby.18 Studie lékových interakcí fáze 1 byla navržena tak, aby vyhodnotila farmakokinetiku (PK) a bezpečnostní interakci BNZ a E1224 podávaných denně po dobu celkem 54 dnů (den 4 až den 15 – opakovaná dávka E1224 400 mg nasycovací dávka jednou denně po dobu 3 dnů, poté udržovací dávka 100 mg jednou denně po dobu 9 dnů (od 7. dne do 15. dne); 9. den BNZ jednorázová dávka (2,5 mg/kg); a 12. den až 15. den opakovaná dávka BNZ (2,5 mg/kg dvakrát denně)). Zkouška byla provedena v Argentině a byla dokončena na začátku roku 2015 a bylo do ní zařazeno 28 zdravých mužských dobrovolníků. Obě sloučeniny byly dobře tolerovány v monoterapii i v kombinaci. Nedošlo k žádnému přerušení léčby ani závažným nežádoucím účinkům. Přechodné, malé, nesoučasné zvýšení bilirubinu a jaterních transamináz se objevilo u 2 pacientů ve vzoru, který nenaznačuje účinek léku. Nedošlo k žádné interakci RAV na BNZ PK a omezený dopad BNZ na RAV PK, což naznačuje, že společné podávání RAV a BNZ nemusí vyžadovat žádnou úpravu dávkování E1224. Nedostatek klinicky relevantních bezpečnostních zjištění poskytl podporu pro následné hodnocení kombinace dvou sloučenin.

Závěrem lze říci, že nedávné vědecké pokroky poskytly další impuls k vývoji nových terapeutických přístupů pro CD s použitím různých dávek a trvání BZN, stejně jako kombinací zaměřených na více terapeutických cílů pro zlepšení léčebné odpovědi a snášenlivosti a snížení potenciálu rozvoje rezistence.

Tento projekt se zaměřuje na hodnocení proof-of-concept vylepšených léčebných režimů BZN s posouzením nových režimů šetřících BZN v monoterapii a v kombinaci s E1224.