BENDITA BEnznidazol Nowe dawki Ulepszone leczenie i skojarzenia (BENDITA)

Obecne leczenie choroby Chagasa ma znaczne ograniczenia, w tym długi czas trwania leczenia, obawy dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji, i jest obecnie ograniczone do dwóch leków nitroheterocyklicznych, nifurtimoksu i benznidazolu (BZN). BZN, nitroimidazol wprowadzony przez firmę Roche w 1971 r., jest sprzedawany przez Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A — LAFEPE i Laboratorio ELEA — Argentyna. Dostarczany jest w tabletkach o mocy 12,5, 50 i 100 mg, podawany dwa razy dziennie w dawce 5 mg/kg mc/dobę dla dorosłych i 5-10 mg/kg mc/dobę dla dzieci przez 30-60 dni. Warto zauważyć, że obecne schematy z BZN w leczeniu dorosłych z CD prawdopodobnie reprezentują scenariusz przypadku maksymalnego dawkowania pod względem dawki, czasu trwania i harmonogramu podawania (spotkanie ekspertów Chagasa z DNDi. Styczeń 2014. WDB).

Dawki i czas trwania leczenia CD nie były systematycznie oceniane. Obecne schematy leczenia i odstępy między dawkami zostały wyprowadzone z serii pacjentów sprzed dziesięcioleci iz bardzo ograniczonymi bezpośrednimi porównaniami. Dane z niedawno zakończonych badań wskazują na istniejące możliwości optymalizacji schematów leczenia BZN.

Sponsorowane przez DNDi badanie kliniczne fazy 2 A (Drugs for Neglected Disease) potwierdzające słuszność koncepcji dotyczące E1224 i benznidazolu (BZN) u dorosłych z przewlekłą nieokreśloną postacią CD, przeprowadzone w latach 2011-2013 w Boliwii, wykazało, że wszyscy pacjenci leczeni BZN usunęli DNA pasożyta po 2 tygodniach leczenia, a 81% utrzymało eliminację pasożyta po 12 miesiącach od leczenia. Pod koniec leczenia (EOT, dzień 65) stwierdzono, że E1224 jest skuteczny w usuwaniu pasożytów T. cruzi w porównaniu z placebo. Jednak po 12 miesiącach mniej niż jedna trzecia pacjentów utrzymała eliminację pasożytów. Dane dotyczące bezpieczeństwa badania wykazały również odsetek pacjentów (10-20%), którzy nie ukończyli leczenia w warunkach stosowania, w większości z powodu działań niepożądanych leku (ADR) i długiego czasu leczenia.

Biorąc pod uwagę lukę w skuteczności z około 80% utrzymującą się odpowiedzią i lukę w tolerancji, z odsetkiem pacjentów (10-20%), którzy nie ukończyli leczenia, należy zastosować dwa podejścia do optymalizacji leczenia Chagasa:

1. Zmiana obecnego schematu dawkowania BNZ u dorosłych w celu zmniejszenia ekspozycji i poprawy tolerancji przy jednoczesnym utrzymaniu skuteczności; I
2. Opracowanie terapii skojarzonej w celu poprawy skuteczności przy jednoczesnym utrzymaniu lub poprawie tolerancji. Terapia skojarzona ma na celu wypełnienie luki w skuteczności i może, ale nie musi, wypełnić lukę w tolerancji.

Jeśli chodzi o schemat dawkowania, w badaniach farmakokinetyki populacyjnej zaobserwowano, że stężenia BZN w osoczu u dzieci były znacząco niższe niż wcześniej zgłaszane u dorosłych (leczonych porównywalnymi dawkami mg/kg mc.). W tym samym czasie wszystkie dzieci miały eliminację pasożytów, kilka działań niepożądanych leku. Niedawne dane dotyczące farmakokinetyki populacyjnej u dorosłych sugerują, że obecny schemat dawkowania BZN (2,5 mg/kg mc./12 h) może prowadzić do nadmiernej ekspozycji u większości pacjentów. Symulacje dawkowania sugerowały, że dawka BNZ wynosząca 2,5 mg/kg/24 h odpowiednio utrzyma minimalne stężenie BNZ w osoczu w zalecanym zakresie docelowym u większości pacjentów. Istnieją również możliwości oceny stałych schematów dawkowania dla dorosłych, zamiast obliczeń mg/kg, ze zwiększoną łatwością stosowania i możliwością poprawy przestrzegania zaleceń w zwiększaniu skali leczenia CD. Przerywane schematy dawkowania oceniano również na mysim modelu przewlekłej postaci CD oraz w pilotażowym badaniu obserwacyjnym z udziałem 17 dorosłych pacjentów z przewlekłą postacią CD, z podobnymi wskaźnikami wyleczeń parazytologicznych do standardowego leczenia.

Podobnie kilka kontrolowanych badań obserwacyjnych z BZN w dawce 5 mg/kg/dzień przez 30 lub 60 dni wykazało zmniejszenie progresji serologicznej i seroujemnej konwersji choroby serca do 60% u dzieci i 30% u dorosłych. W różnych publikacjach wykazano skuteczność przeciwpasożytniczą schematów leczenia trwających 30 i 60 dni oraz leczenia niepełnego przez 10 dni. Terapia skojarzona jest dobrze znaną metodą leczenia wielu schorzeń, w tym raka, chorób układu krążenia i chorób zakaźnych. Kilka chorób zakaźnych, takich jak gruźlica, malaria, trąd i AIDS, zostało opanowanych i skutecznie leczonych po wprowadzeniu kombinacji leków wykorzystujących różne mechanizmy działania.

E1224 to rozpuszczalna w wodzie sól monolizynowa proleku rawukonazolu (RAV) (który jest pochodną eteru fosfonooksymetylowego RAV). Jest przeciwgrzybiczym triazolem o szerokim spektrum działania.

Połączone dane dotyczące bezpieczeństwa proleku monolizyny E1224 z badań fazy 1 i 2 wykazały, że E1224 był ogólnie dobrze tolerowany i wykazywał profil bezpieczeństwa dość podobny do innych azoli. Zdarzenia niepożądane występujące u więcej niż 3% biorców E1224, z wzorcem zależnym od dawki i z częstością wyższą niż te obserwowane u biorców placebo, obejmowały nudności, nieprawidłowości w aktywności enzymów wątrobowych, zawroty głowy, niepokój i kontaktowe zapalenie skóry.

Oceny bezpieczeństwa wykazały stosunkowo łagodny, przejściowy i bezobjawowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych – całkowicie odwracalny po przerwaniu leczenia. Oceny bezpieczeństwa kardiologicznego fazy 1 wykazały, że podawanie E1224 nie powodowało wydłużenia odstępu QTc.

Dane eksperymentalne sugerują pozytywną interakcję pomiędzy BZN i związkami azoli w leczeniu choroby Chagasa.18 Badanie interakcji lek-lek fazy 1 zostało zaprojektowane w celu oceny farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa interakcji BNZ i E1224 podawanych jednocześnie codziennie przez łącznie 54 dni (od dnia 4 do dnia 15 - dawka wielokrotna E1224 400 mg dawka nasycająca raz na dobę przez 3 dni, następnie dawka podtrzymująca 100 mg raz na dobę przez 9 dni (od dnia 7 do dnia 15); dzień 9 pojedyncza dawka BNZ (2,5 mg/kg); i dzień 12 do dnia 15 dawka wielokrotna BNZ (2,5 mg/kg dwa razy codziennie)). Badanie przeprowadzono w Argentynie i zakończono na początku 2015 r., w którym wzięło udział 28 zdrowych ochotników płci męskiej. Oba związki były dobrze tolerowane, zarówno w monoterapii, jak iw skojarzeniu. Nie było przypadków przerwania leczenia ani poważnych działań niepożądanych. Przejściowe, niewielkie, niejednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i aminotransferaz wątrobowych wystąpiło u 2 pacjentów, co nie wskazywało na działanie leku. Nie stwierdzono interakcji RAV z BNZ PK i ograniczony wpływ BNZ na RAV PK, co sugeruje, że jednoczesne podawanie RAV i BNZ może nie wymagać żadnego dostosowania dawkowania E1224. Brak istotnych klinicznie wyników dotyczących bezpieczeństwa stanowił wsparcie dla dalszej oceny połączenia tych dwóch związków.

Podsumowując, ostatnie postępy naukowe dostarczyły dalszych bodźców do opracowania nowych podejść terapeutycznych do CD z wykorzystaniem różnych dawek i czasu trwania BZN, a także kombinacji ukierunkowanych na wiele celów terapeutycznych w celu poprawy odpowiedzi na leczenie i tolerancji oraz zmniejszenia możliwości rozwoju oporności.

Projekt ten koncentruje się na weryfikacji koncepcji ulepszonych schematów leczenia BZN, z oceną nowych schematów oszczędzających BZN w monoterapii iw połączeniu z E1224.