BENDITA BEnznidazole 새로운 용량 개선된 치료 및 협회 (BENDITA)

샤가스병에 대한 현재의 치료법은 긴 치료 기간, 안전성 및 내약성 문제를 포함하여 상당한 제한이 있으며 현재 두 가지 니트로 헤테로사이클릭 약물인 니푸르티목스와 벤즈니다졸(BZN)로 제한됩니다. 1971년 Roche가 소개한 니트로이미다졸인 BZN은 Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE 및 Laboratorio ELEA - 아르헨티나에서 시판됩니다. 이것은 12.5, 50 및 100 mg의 정제 강도로 제공되며 성인의 경우 5 mg/kg 체중/일, 어린이의 경우 5-10 mg/kg 체중/일의 용량으로 30-60일 동안 1일 2회 투여됩니다. 특히, 성인 크론병 치료를 위한 BZN의 현재 요법은 용량, 기간 및 투여 일정 측면에서 최대 투여 사례 시나리오를 나타낼 가능성이 높습니다(Chagas 전문가 회의 DNDi. 2014 년 1 월. GVA).

CD에 대한 용량 및 치료 기간은 체계적으로 평가되지 않았습니다. 현재 치료 요법 및 투여 간격은 수십 년 된 환자 시리즈에서 도출되었으며 직접 비교는 매우 제한적입니다. 최근에 종료된 시험의 데이터는 BZN의 치료 요법을 최적화할 수 있는 기존 기회를 시사합니다.

A (Drugs for Neglected Disease Initiative) DNDi가 후원하는 2상, 볼리비아에서 2011년에서 2013년 사이에 실시된 만성 불확실성 크론병 성인을 대상으로 E1224 및 Benznidazole(BZN)에 대한 개념 증명 임상 시험에서 모든 BZN 치료 환자가 2주 치료 후 기생충 DNA가 제거되었고 81%가 치료 후 12개월 동안 기생충 제거를 유지했습니다. 치료 종료 시점(EOT, 65일)에 E1224는 위약과 비교할 때 T. cruzi 기생충 제거에 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 12개월에 환자의 1/3 미만이 기생충 제거를 유지했습니다. 시험 안전성 데이터는 또한 사용 조건에서 치료를 완료하지 않은 환자의 비율(10-20%)을 나타냈으며, 대부분은 약물 부작용(ADR) 및 긴 치료 기간으로 인해 발생했습니다.

치료를 완료하지 않은 환자 비율(10-20%)과 함께 약 80%의 지속적인 반응과 내약성 격차를 고려하여 샤가스 치료 최적화를 위한 두 가지 접근 방식을 추구해야 합니다.

1. 효능을 유지하면서 노출을 줄이고 내약성을 개선하기 위해 BNZ에 대한 현재 성인 투여 요법의 변경; 그리고
2. 내약성을 유지하거나 개선하면서 효능을 향상시키는 병용 요법의 개발. 병용 요법은 효능 격차를 해결하는 것을 목표로 하며 내약성 격차를 해결할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다.

투여 요법과 관련하여 인구 약동학 연구에서 어린이의 BZN 혈장 농도가 성인에서 이전에 보고된 것보다 유의하게 낮았다(비슷한 mg/kg 용량으로 치료). 동시에 모든 어린이는 기생충 제거가 있었고 약물에 대한 부작용은 거의 없었습니다. 성인의 최근 집단 PK 데이터는 현재 BZN 투여 요법(2.5mg/kg/12h)이 대부분의 환자에서 과다 노출로 이어질 수 있음을 시사했습니다. 투약 시뮬레이션은 2.5mg/kg/24시간의 BNZ 용량이 대부분의 환자에게 권장되는 목표 범위 내에서 BNZ 최저 혈장 농도를 적절하게 유지할 것이라고 제안했습니다. 또한 성인 용량에 대한 mg/kg 계산이 아닌 고정 용량 요법을 평가할 수 있는 기회가 있으며 사용 편의성이 향상되고 CD의 치료 규모 확대에 대한 순응도가 향상될 가능성이 있습니다. 간헐적 투여 요법은 또한 만성 CD의 뮤린 모델에서 평가되었고 만성 CD를 가진 17명의 성인 환자를 대상으로 한 예비 추적 시험에서 표준 치료와 유사한 기생충 치료율을 보였습니다.

마찬가지로, 30일 또는 60일 동안 BZN, 5mg/kg/일을 사용한 여러 통제된 관찰 시험에서 심장병 혈청학적 및 혈청 음성 전환의 진행이 어린이에서 60%, 성인에서 30%까지 감소한 것으로 나타났습니다. 다른 간행물에서는 30일 및 60일의 치료 요법과 10일의 불완전 치료의 항기생충 효능을 보여주었습니다. 병용 요법은 암, 심혈관 질환 및 전염병을 비롯한 많은 질병 환경에서 잘 알려진 치료 양식입니다. 결핵, 말라리아, 나병, AIDS와 같은 몇몇 전염병은 서로 다른 작용 기전을 활용하는 약물 조합을 도입한 후에야 통제되고 효과적으로 치료되었습니다.

E1224는 라부코나졸(RAV) 프로드러그(RAV의 포스포노옥시메틸 에테르 유도체)의 수용성 모노라이신 염 형태입니다. 광범위한 스펙트럼의 triazole 항진균제입니다.

1상 및 2상 시험으로부터의 모노리신 전구약물 E1224에 대한 통합 안전성 데이터는 E1224가 일반적으로 내약성이 양호하고 다른 아졸과 매우 유사한 안전성 프로파일을 나타냈다는 것을 나타냈다. E1224 수용자의 3% 이상에서 발생하는 이상 반응은 용량 의존적 패턴과 위약 수용자에서 관찰된 것보다 더 높은 비율로 메스꺼움, 간 효소 이상, 현기증, 불안 및 접촉성 피부염을 포함했습니다.

안전성 평가는 비교적 경미하고 일시적이며 무증상의 간 효소 증가를 나타냈으며 치료 중단 시 완전히 가역적입니다. 1상 심장 안전성 평가에서 E1224 투여로 QTc 간격이 연장되지 않은 것으로 나타났습니다.

실험 데이터는 샤가스병 치료를 위한 BZN과 아졸 화합물 사이의 긍정적인 상호작용을 시사합니다.18 1상 약물-약물 상호작용 시험은 BNZ와 E1224를 총 54일 동안 매일 병용 투여한 약동학(PK) 및 안전성 상호작용을 평가하기 위해 설계되었습니다(4일부터 15일까지 - E1224 다중 용량 400mg 부하 용량을 1일 1회 투여). 3일 동안 유지 용량 100mg 1일 1회(7일부터 15일까지), 9일째 BNZ 단일 용량(2.5mg/kg), 12일~15일째 BNZ 다중 용량(2.5mg/kg 2회) 일일)). 실험은 아르헨티나에서 실시되었으며 2015년 초에 28명의 건강한 남성 지원자를 등록하여 종료되었습니다. 두 화합물 모두 단일 요법 및 병용 요법에서 내약성이 우수했습니다. 치료 중단이나 심각한 부작용은 없었다. 빌리루빈과 간 트랜스아미나제의 일시적이고 경미한 비수반 증가가 2명의 환자에서 약물 효과를 암시하지 않는 패턴으로 발생했습니다. BNZ PK에 대한 RAV의 상호 작용은 없었고 RAV PK에 대한 BNZ의 제한된 영향은 RAV와 BNZ의 병용 투여가 E1224 투약 조정을 필요로 하지 않을 수 있음을 시사합니다. 임상적으로 관련된 안전성 결과의 부족은 두 화합물의 조합에 대한 후속 평가에 대한 지원을 제공했습니다.

결론적으로, 최근의 과학적 진보는 치료 반응과 내약성을 개선하고 내성 발생 가능성을 줄이기 위해 BZN의 다양한 용량과 지속 시간뿐만 아니라 여러 치료 표적에 대한 조합을 사용하여 CD에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 더욱 자극을 제공했습니다.

이 프로젝트는 단일 요법 및 E1224와의 조합에서 새로운 BZN 절약 요법 평가와 함께 BZN의 개선된 치료 요법의 개념 증명 평가에 중점을 둡니다.