BENDITA 苯并硝唑新剂量改善治疗和关联 (BENDITA)
2 期随机、多中心、安全性和有效性试验，以评估不同的口服苯并硝唑单一疗法和苯并硝唑/E1224 联合方案治疗慢性不确定恰加斯病成人患者
最近的科学进步进一步推动了开发针对南美锥虫病 (CD) 的新治疗方法，使用不同剂量和持续时间的 BZN，以及针对多个治疗靶点的组合，以改善治疗反应和耐受性并降低耐药性发展的可能性。
该项目侧重于 BZN 改进治疗方案的概念验证评估，评估新的 BZN 单药治疗方案和与 E1224 联合使用的方案。
研究概览
详细说明
目前对恰加斯病的治疗有很大的局限性，包括治疗持续时间长、安全性和耐受性问题，目前仅限于两种硝基杂环药物，硝呋替莫和苯并硝唑 (BZN)。 BZN 是罗氏于 1971 年推出的一种硝基咪唑，由 Laboratorio Farmacêutico do Estado de Pernambuco S/A - LAFEPE 和 Laboratorio ELEA - Argentina 销售。 它以 12.5、50 和 100 毫克的片剂形式提供，每天给药两次，成人剂量为 5 毫克/千克体重/天，儿童剂量为 5-10 毫克/千克体重/天，持续 30-60 天。 值得注意的是，目前使用 BZN 治疗成人 CD 的方案可能代表了在剂量、持续时间和给药时间表方面的最大给药方案（南美锥虫病专家会议 DNDi. 2014年1月。 GVA）。
尚未系统地评估 CD 的剂量和治疗持续时间。 目前的治疗方案和给药间隔是从几十年的患者系列中得出的，直接比较非常有限。 最近结束的试验数据表明存在优化 BZN 治疗方案的机会。
A（被忽视疾病药物倡议）DNDi 赞助的第 2 阶段，E1224 和苯并硝唑 (BZN) 对成人慢性不确定 CD 的概念验证临床试验，于 2011 年至 2013 年在玻利维亚进行，表明所有接受 BZN 治疗的患者治疗 2 周后清除了寄生虫 DNA，81% 的患者在治疗后 12 个月仍保持寄生虫清除。 在治疗结束时（EOT，第 65 天），与安慰剂相比，E1224 被发现可有效清除克氏锥虫寄生虫。 然而，在 12 个月时，只有不到三分之一的患者持续清除寄生虫。 试验安全数据还表明，有一部分患者 (10-20%) 在使用条件下没有完成治疗，其中大部分是由于药物不良反应 (ADR) 和治疗持续时间长。
考虑到约 80% 持续反应的疗效差距和耐受性差距，以及部分未完成治疗的患者 (10-20%)，将采用两种优化恰加斯病毒治疗的方法：
- 改变目前 BNZ 的成人给药方案，以减少暴露并提高耐受性，同时保持疗效；和
- 开发联合疗法以提高疗效，同时维持或提高耐受性。 联合疗法旨在解决疗效差距，可能会或可能不会解决耐受性差距。
关于给药方案，群体药代动力学研究观察到儿童的 BZN 血浆浓度显着低于先前报告的成人（用相当的 mg/kg 剂量治疗）。 同时，所有患儿寄生虫均已清除，药物不良反应少。 最近的成人人群 PK 数据表明，目前的 BZN 给药方案（2.5 mg/kg/12 h）可能导致大多数患者过度暴露。 剂量模拟表明，2.5 mg/kg/24 h 的 BNZ 剂量足以将 BNZ 谷血浆浓度保持在大多数患者的推荐目标范围内。 还有机会评估成人剂量的固定剂量方案，而不是 mg/kg 计算，增加了易用性，并有可能提高 CD 治疗的依从性。 间歇给药方案也在慢性 CD 小鼠模型和 17 名成年慢性 CD 患者的试点后续试验中进行了评估，其寄生虫学治愈率与标准治疗相似。
同样，几项使用 BZN（5 毫克/千克/天，持续 30 或 60 天）的对照观察试验表明，心脏病血清学和血清学阴性转化的进展在儿童中降低了 60%，在成人中降低了 30%。 不同的出版物显示了 30 天和 60 天的治疗方案以及 10 天的不完全治疗的抗寄生虫功效。 联合疗法是许多疾病环境中公认的治疗方式，包括癌症、心血管疾病和传染病。 结核病、疟疾、麻风病和艾滋病等几种传染病只有在引入利用不同作用机制的药物组合后才得到控制和有效治疗。
E1224 是雷夫康唑 (RAV) 前体药物（RAV 的膦酰氧甲基醚衍生物）的水溶性单赖氨酸盐形式。 它是一种广谱三唑类抗真菌药。
来自第 1 期和第 2 期试验的单赖氨酸前药 E1224 的汇总安全数据表明，E1224 总体上具有良好的耐受性，并且表现出与其他唑类药物非常相似的安全性。 在超过 3% 的 E1224 接受者中发生的不良事件具有剂量依赖性，并且发生率高于在安慰剂接受者中观察到的不良事件，包括恶心、肝酶异常、头晕、焦虑和接触性皮炎。
安全性评估表明肝酶相对轻微、短暂和无症状增加——停止治疗后完全可逆。 1 期心脏安全性评估表明，E1224 给药不会导致 QTc 间期延长。
实验数据表明，BZN 和唑类化合物在治疗南美锥虫病方面存在积极的相互作用。 18 1 期药物相互作用试验旨在评估 BNZ 和 E1224 每天共同给药共计 54 天（第 4 天至第 15 天-E1224 多剂量 400 mg 负荷剂量，每天一次）的药代动力学 (PK) 和安全相互作用连续 3 天，然后维持剂量 100mg，每天一次，持续 9 天（从第 7 天到第 15 天）；第 9 天 BNZ 单剂量（2.5 mg/kg）；以及第 12 天到第 15 天 BNZ 多剂量（2.5 mg/kg，两次日常的））。 该试验在阿根廷进行，并于 2015 年初结束，招募了 28 名健康男性志愿者。 两种化合物在单一疗法和组合疗法中均具有良好的耐受性。 没有治疗中断或严重不良事件。 2 名患者出现短暂、轻微、非伴随的胆红素和肝转氨酶升高，其模式不提示药物作用。 RAV 对 BNZ PK 没有相互作用，BNZ 对 RAV PK 的影响有限，表明 RAV 和 BNZ 的共同给药可能不需要任何 E1224 剂量调整。 缺乏临床相关的安全性发现为两种化合物的联合后续评估提供了支持。
总之，最近的科学进步进一步推动了开发新的 CD 治疗方法，使用不同剂量和持续时间的 BZN，以及针对多个治疗靶点的组合，以提高治疗反应和耐受性，并减少耐药性发展的可能性。
该项目侧重于 BZN 改进治疗方案的概念验证评估，评估新的 BZN 单药治疗方案和与 E1224 联合使用的方案。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Cochabamba、玻利维亚
- Plataforma de Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas.
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Tarija、玻利维亚
- Plataforma de Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas.
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Chuquisaca
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Sucre、Chuquisaca、玻利维亚
- Plataforma de Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
筛选条件
- 签署的书面知情同意书
- 年龄 >18 至 <50 岁
- 体重 >50 公斤至 <80 公斤
- 通过以下方式诊断克氏锥虫感染： 常规血清学（至少两次阳性测试 [常规 ELISA、重组 ELISA 和/或间接免疫荧光 (IIF)]）
- 能够遵守所有协议指定的测试和访问并拥有永久地址
- 患者必须是无病媒传播（Triatoma infestans）地区的居民。 对于此协议，根据 PAHO/WHO 或当地卫生计划的定义，它将接受矢量传播中断或合并的状态。
- 没有慢性心脏和/或消化系统 CD 的体征和/或症状
- 无PI认为可能影响试验药物疗效和/或安全性评价的急性或慢性健康状况（如急性感染、HIV感染史、需要治疗的肝肾疾病）
- 对 BZN（根据产品特性摘要）和 E1224（根据研究者手册）没有正式禁忌症 注：苯并硝唑和 E1224 所描述的禁忌症本质上是对活性成分或任何赋形剂过敏。 在肝或肾功能不全或血液恶液质的情况下，药物只能在严格的医疗监督下进行。 在整个治疗期间，将监测血细胞计数，特别注意白细胞。 受试者将被告知不需要饮酒。
- 没有对任何“唑类”化合物和/或其成分的超敏反应、过敏或严重不良反应的历史
- 过去任何时候都没有 BZN 或 NFX CD 治疗史
- 既往无伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、艾沙康唑或别嘌醇全身治疗史
- 没有酗酒史或任何其他药物成瘾史（如操作学习手册中所述）
- 没有条件阻止患者服用口服药物
- 没有伴随或预期使用敏感的 CYP3A4 底物和/或被 CYP3A4 广泛代谢且治疗范围窄的药物（根据附录 2）
- 没有家族性短 QT 综合征的病史或伴随可以缩短 QT 间期的药物治疗（根据附录 2）
- 无猝死家族史
- 无婴儿猝死综合症家族史
纳入标准
筛选期后，患者必须满足以下所有纳入标准才有资格进行随机分组：
- 通过以下方式确认克氏锥虫感染的诊断：连续定性 PCR（一天内采集三个样本，其中至少一个必须为阳性）和常规血清学（至少两个阳性测试必须为阳性 [常规 ELISA、重组 ELISA 和/ 或 IIF)
- 育龄妇女在筛查时血清妊娠试验必须为阴性，不得进行母乳喂养，并且必须在整个临床试验期间和试验完成后 3 个月内使用双重屏障避孕方法避免怀孕，其方式是怀孕的风险被降到最低，尤其是在接受治疗期间。 使用口服、植入或注射避孕激素或机械产品（例如带有激素成分的宫内节育器）的女性需要在指定的时间段内使用额外的屏障避孕方法。
- 筛查时心电图正常（男性 PR ≤ 200 毫秒，QRS <120 毫秒，QTc ≥ 350 毫秒和 ≤ 450 毫秒间期，女性 QTc ≤ 470 毫秒）。
排除标准
出现以下任何情况都会将患者排除在随机试验之外：
- 慢性心脏和/或消化系统 CD 的体征和/或症状
- 心肌病、心力衰竭或室性心律失常的病史。
- 消化手术史或巨型综合症。
- PI 认为可能会干扰试验药物的疗效和/或安全性评估的任何其他急性或慢性健康状况（例如急性感染、HIV 感染史、糖尿病、未控制的收缩压/舒张压、需要药物治疗的肝脏和肾脏疾病）。
- 在选择期间被认为具有临床意义或超出允许范围的实验室测试值如下：
- 总 WBC 必须在正常范围内，可接受的误差范围为 +/- 5% (3,800 - 10,500/mm3)。
- 血小板必须在正常范围内，最高为 550,000/mm3
- 总胆红素必须在正常范围内
- 转氨酶（ALT 和 AST）必须在正常范围内，可接受范围为高于正常上限 (ULN) 25%，<1.25 x ULN。
- 肌酐必须在 ULN 以上 10% 的可接受范围内，<1.10 x ULN。
- 碱性磷酸酶必须在正常范围内，最高可达 1 级 CTCAE（< 2.5 x ULN）
- GGT 必须在正常范围内，最高可达 2 倍 ULN。
- 空腹血糖必须在正常范围内
- 电解质（Ca、Mg、K）必须在正常范围内
- 如果血液检查（血液学和生物化学）的结果超出上述范围，但在 CTCAE（4.03 版）1 级范围内，并且实验室发现被认为无临床意义，则可以重新抽样收集起来重新测试。 筛选期内只允许进行一次复试。
- 如果重新测试的结果在上述范围内，研究者将审查参数以及所有其他可用的医学信息（病史、临床检查、生命体征等），并根据他/她的医学判断做出决定患者是否符合试验随机化条件。
- 任何妨碍患者服用口服药物的情况
- 有过敏史（严重或不严重）、过敏性皮疹、哮喘、不耐受、对任何药物敏感或光敏感的患者
- 对任何硝基咪唑有任何禁忌症（已知过敏）的患者，例如 甲硝唑。
- 任何同时使用别嘌呤醇、抗菌剂或抗寄生虫剂。
- 任何可能干扰试验进行和/或治疗评估的计划手术
- 不太可能配合试验
- 任何以前参加过南美锥虫病治疗评估的任何临床试验
- 同时或选择前3个月内参加过另一项试验（按当地规定）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：BZN STD 方案
口服苯并硝唑（100 毫克和 50 毫克）片剂，每 12 小时一次，持续 8 周。 在第 1 至 3 天每天口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，持续 7 周。 |
苯硝唑片
其他名称：
E1224 匹配的安慰剂胶囊
其他名称：
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实验性的：BZN 300 毫克 - 4 周
苯并硝唑（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 4 周，然后： 苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 4 周。 在第 1 至 3 天每天口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，持续 7 周。 |
苯硝唑片
其他名称：
E1224 匹配的安慰剂胶囊
其他名称：
苄硝唑匹配安慰剂片剂
其他名称：
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实验性的：BZN 300 毫克 - 2 周
苯并硝唑（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 2 周，然后： 苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 6 周。 在第 1 至 3 天每天口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，持续 7 周。 |
苯硝唑片
其他名称：
E1224 匹配的安慰剂胶囊
其他名称：
苄硝唑匹配安慰剂片剂
其他名称：
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实验性的：BZN 150 毫克 - 4 周
苯并硝唑（100 毫克和 50 毫克）片剂和苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每天两次，连续服用 4 周，然后： 苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 4 周。 在第 1 至 3 天每天口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，持续 7 周。 |
苯硝唑片
其他名称：
E1224 匹配的安慰剂胶囊
其他名称：
苄硝唑匹配安慰剂片剂
其他名称：
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实验性的：BZN 150 毫克 - 4 周 / E1224 300 毫克
苯并硝唑（100 毫克和 50 毫克）片剂和苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每天两次，连续服用 4 周，然后： 苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 4 周。 在第 1 至 3 天每天口服三粒 E1224 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三粒 E1224 100 毫克胶囊，持续 7 周。 （总剂量：3000 毫克）。 |
苯硝唑片
其他名称：
苄硝唑匹配安慰剂片剂
其他名称：
E1224胶囊
其他名称：
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实验性的：BZN 300 毫克（每周一次）8 周 / E1224 300 毫克
苯并硝唑（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每周一次，持续 8 周（总共 8 天的间歇治疗）和苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂，每周其他 6 天，持续 8 周 在第 1 至 3 天每天口服三粒 E1224 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三粒 E1224 100 毫克胶囊，持续 7 周。 （总剂量：3000 毫克）。 |
苯硝唑片
其他名称：
苄硝唑匹配安慰剂片剂
其他名称：
E1224胶囊
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
苯并硝唑安慰剂（100 毫克和 50 毫克）片剂口服，每 12 小时一次，持续 8 周。 在第 1 至 3 天每天口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，然后每周一次（从第 2 周开始）口服三个 E1224 安慰剂 100 毫克胶囊，持续 7 周。 |
E1224 匹配的安慰剂胶囊
其他名称：
苄硝唑匹配安慰剂片剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在 EOT 时通过一系列阴性定性 PCR 结果（3 个阴性 PCR 结果，来自同一天收集的 3 个样本）确定寄生虫反应，并持续清除寄生虫直至 6 个月随访。
大体时间：从治疗期结束到 6 个月。
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确定口服 BZN 和 BZN/E1224 不同给药方案对慢性不确定 CD 患者的疗效，方法是确定患者在连续定性 PCR 检测结果（3 个阴性 PCR 结果）中从阳性转为阴性的比例与安慰剂相比，治疗 (EOT) 并在 6 个月的随访中维持寄生虫清除。 对于疗效评估，每个治疗组的 EOT 将根据治疗方案的持续时间来定义。 将使用相同数量的 PCR 样本（即 EOT；12 周；4 和 6 个月）在所有治疗组中评估持续反应。 |
从治疗期结束到 6 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：通过学习完成，即最多 12 个月。
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安全性包括每个治疗组和按系统器官分类的每个严重不良事件和不良事件（首选术语）的描述。
EkG 和实验室异常将被视为不良事件。
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通过学习完成，即最多 12 个月。
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不良事件的严重程度 (AE)
大体时间：通过学习完成，即最多 12 个月。
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安全性包括每个治疗组和按系统器官分类的每个严重不良事件和不良事件（首选术语）的描述。
EkG 和实验室异常将被视为不良事件。
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通过学习完成，即最多 12 个月。
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严重不良事件 (SAE) 和/或导致治疗中断的不良事件的发生率
大体时间：通过学习完成，即最多 12 个月
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通过学习完成，即最多 12 个月
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在 12 周和 12 个月的随访中持续寄生虫清除
大体时间：从治疗期结束到 12 个月。
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与安慰剂相比，评估每种方案在第 12 周和 12 个月时的持续寄生虫学反应。 通过确定在 EOT 时连续定性 PCR 检测结果（3 个阴性 PCR 结果）中从阳性转为阴性的患者比例，与安慰剂相比，确定不同给药方案对慢性不确定 CD 患者的疗效。 |
从治疗期结束到 12 个月。
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通过定性 PCR 测量的寄生虫清除率
大体时间：第 1、2、3、4、6、10、12 周以及第 4、6 和 12 个月的随访
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评估寄生虫 DNA 清除的时间（低于每个方案的定量聚合酶链反应 (qPCR) 检测限 (LOD)。 评估每种方案持续清除寄生虫血症的时间。 |
第 1、2、3、4、6、10、12 周以及第 4、6 和 12 个月的随访
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通过定量 PCR 测量评估的寄生虫负荷随时间的变化
大体时间：第 1、2、3、4、6、10、12 周以及第 4、6 和 12 个月的随访。
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通过定量 PCR 测量随访第 1、2、3、4、6、10、12 周以及 4、6 和 12 个月时寄生虫负荷的减少。
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第 1、2、3、4、6、10、12 周以及第 4、6 和 12 个月的随访。
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通过常规血清学在 12 个月的随访中评估的血清学反应和非常规血清学在第 12、4、6 和 12 个月随访时评估的血清学反应。 （滴答声随时间变化）
大体时间：从治疗期结束到 12 个月。
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在随访 12 个月时通过常规血清学评估血清学反应，在随访第 12、4、6 和 12 个月时通过非常规血清学评估血清学反应。
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从治疗期结束到 12 个月。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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雷夫康唑和苯并咪唑的血浆浓度与时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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口服 BZN 和 BZN/E1224 的群体药代动力学参数表征
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D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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雷夫康唑和苯并咪唑的血浆峰浓度 (Cmax)
大体时间：D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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表征口服 BZN 和 BZN/E1224 的群体药代动力学参数
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D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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雷夫康唑和苯并咪唑的最低血浆浓度 (Cmin)
大体时间：D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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表征口服 BZN 和 BZN/E1224 的群体药代动力学参数
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D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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雷夫康唑和苯并咪唑的清除率
大体时间：D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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表征口服 BZN 和 BZN/E1224 的群体药代动力学参数
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D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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雷夫康唑和苯并咪唑的分布容积
大体时间：D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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表征口服 BZN 和 BZN/E1224 的群体药代动力学参数
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D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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雷夫康唑和苯并咪唑的血浆终末半衰期 (t1/2)
大体时间：D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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表征口服 BZN 和 BZN/E1224 的群体药代动力学参数
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D0（给药前）、第 1 天（给药后）、第 2 天、第 3 天、稳态期（第 2-10 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Faustino Torrico, PhD、Plataforma de Atención Integral de Pacientes con Enfermedad de Chagas. Cochabamba, Bolivia.
- 首席研究员：Joaquim Gascón, PhD、Centro de Salud Internacional, Hospital Clínico de Barcelona CRESIB - Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona Barcelona, España.
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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