経皮的冠動脈インターベンション後の患者におけるベルベリンの抗血小板効果 (APLABE-PCI)

バックグラウンド

経皮的冠動脈インターベンション (PCI) 後の患者には、アスピリンと血小板 P2Y12 阻害剤による二重抗血小板療法 (DAPT) が必須です。 クロピドグレルは、クラス I 推奨の最も広く使用されている P2Y12 阻害剤です。 しかし、クロピドグレルは非常に可変的な抗血小板効果を持つプロドラッグです。 クロピドグレルに対する低反応性は、PCI 後の血栓性イベントのリスク増加と関連していました。

アスピリンの投与量を増やしても血栓リスクは低下しませんでしたが、出血リスクが上昇しました。 新しい P2Y12 阻害剤はより強力な抗血小板効果を持ち、クロピドグレルと比較して血栓リスクを低減しましたが、その利点は、中等度から高リスクの非 ST 上昇型急性冠症候群 (NSTE-ACS) または ST セグメントの PCI を受ける患者でのみ実証されました。上昇型心筋梗塞 (STEMI) と関連しており、出血リスクの増加とも関連していました。 したがって、PCI後にアスピリンとクロピドグレルを服用している患者の抗血小板療法を改善する方法は不明のままです。

ベルベリンはイソキノリン系植物アルカロイドで、抗炎症、抗酸化、抗菌、抗腫瘍、免疫調節特性、さらに抗高血圧、低血糖、コレステロール低下効果があります。 高血圧、高コレステロール血症、糖尿病の患者を対象に実施された小規模な研究では、ベルベリンを 1 日 600 ～ 1000 mg で 12 週間服用したところ、良好な安全性プロファイルが得られ、忍容性も良好でした。

さらに、ベルベリンは抗血小板効果を示しました。 動物への in vivo 投与後、ベルベリンは、P2Y12 受容体によって媒介される ex vivo 血小板活性化と、アデノシン二リン酸 (ADP)、アラキドン酸 (AA)、コラーゲン、およびトロンビンなどによって誘導される ex vivo 血小板凝集を阻害しました。 ex vivo 投与後、ベルベリンは、動物の血小板で ADP、AA、およびコラーゲンによって誘発される ex vivo トロンボキサン B2 (TXB2) 合成、ならびに健康なヒト ボランティアの血小板で用量依存的にコラーゲンによって誘発される ex vivo 血小板凝集を阻害しました。 ただし、ベルベリンの抗血小板効果は、PCI 後に DAPT を受けた患者で調査されたことはありません。

デザイン

APLABE-PCI は、アスピリンとクロピドグレルを投与されている約 64 人の患者におけるベルベリンの抗血小板効果を評価するように設計された、単一施設、無作為化、非盲検、対照、用量漸増、並行群間試験です。 PCI後8週間以上40週間以下。

総試験期間は、スクリーニング期間、12±1 週間の治療期間、および 4±1 週間のフォローアップ期間を含め、患者あたり約 19 週間と予想されます。

訪問スケジュールは次のとおりです。

• 訪問 0 (V0): -21 日目から -1 日目、スクリーニング/登録。
• 訪問 1 (V1): 1 日目、無作為化/初回投与。
• 来院 2 (V2): 4±1 週目、用量調整 1。
• 来院 3 (V3): 8±1 週目、用量調整 2。
• 来院 4 (V4): 12±1 週目、治療終了 (EOT) /最終投与。 •訪問 5 (V5): 16±1 週目、安全訪問。

審査期間は最長21日間です。 各患者がインフォームド コンセントに署名すると、患者の適格性が評価され、関連する検査室の評価が行われます (訪問 0)。 すべての患者は、スクリーニング期間中、朝にアスピリンとクロピドグレルを服用し続けます。

治療期間の初日（訪問1）に、適格な患者が研究センターに戻り、ベルベリンアームとコントロールアームに無作為化されます。 ベルベリンアームでは、患者はベルベリン200 mgを1日2回、4±1週間（ステージ1）受け取ります。その後、300 mg を 1 日 2 回、4±1 週間 (ステージ 2)。その後、アスピリンとクロピドグレルを含む標準治療に加えて、400mgを1日2回、4±1週間（ステージ3）。 対照群では、患者はアスピリンとクロピドグレルを含む標準治療を12±1週間受けます。 治療期間中、両群の患者は、アスピリン 100 mg を 1 日 1 回、クロピドグレル 75 mg を 1 日 1 回 12±1 週間服用します。

ベルベリンの 1 日総投与量は、朝と夕方に別々に約 12 時間間隔で服用します。 治療期間の初日（来院1）、朝にアスピリンとクロピドグレルを一緒に服用してから2〜4時間後にベルベリンの朝の用量（最初の用量）を投与し、ベースライン血小板の血液と尿のサンプルを採取した直後に投与します。機能テストが収集されます。 治療期間の2日目以降、ベルベリンの朝の用量は、朝にアスピリンとクロピドグレルと同時に服用されます。

ステージ1（訪問2）、ステージ2（訪問3）、およびステージ3（訪問4）（治療の終了、EOT）の終わりに、患者は研究センターに戻ります。 各段階で、ベルベリンアームのベルベリン、アスピリン、クロピドグレル、およびコントロールアームのアスピリンとクロピドグレルを含むすべての抗血小板薬の最後の朝の用量は、来院 2 の朝に研究センターで同時に投与されます。 、訪問 3、および訪問 4、それぞれ。

フォローアップ期間は、来院 4 の翌日から始まり、4±1 週間続きます。 フォローアップ期間中、両群の患者はアスピリンとクロピドグレルを服用し続けます。 フォローアップ期間の終わりに、患者は安全のための訪問のために研究センターに戻ります（訪問5）。

ベルベリンアームでは、アスピリンとクロピドグレルが朝に服用されてから2〜4時間後、来院1でベルベリンの最初の朝の服用が行われる前、および2〜4時間後に血小板機能検査用の血液と尿のサンプルが採取されます。ベルベリン、アスピリン、およびクロピドグレルの朝の用量は、それぞれ来院 2、来院 3、および来院 4 で服用されます。 対照群では、血小板機能検査用の血液と尿のサンプルが、それぞれ来院 1、来院 2、来院 3、来院 4 で朝にアスピリンとクロピドグレルが投与されてから 2～4 時間後に採取されます。

ベルベリン アームでは、安全性評価のための血液と尿のサンプルが訪問 0 で収集され、ベルベリン、アスピリン、クロピドグレルの朝の投与の 2 ～ 4 時間後に、訪問 2、訪問 3、および訪問 4 でも同様に採取されます。それぞれ訪問5のように。 対照群では、安全性評価のための血液と尿のサンプルが来院 0 で採取され、アスピリンとクロピドグレルの朝の投与の 2 ～ 4 時間後に、来院 2、来院 3、来院 4、および次の日に採取されます。それぞれ 5 を参照してください。

有害事象は、それぞれ訪問 1、訪問 2、訪問 3、訪問 4、および訪問 5 で収集されます。 心臓虚血イベントおよび出血イベントは、それぞれ来院 2、来院 3、および来院 4 で収集されます。

この研究の主要評価項目は、治療期間の終了時 (Visit 4、EOT) の朝、すべての抗血小板薬を同時に服用してから 2 ～ 4 時間後に、VerifyNow アッセイによって評価された P2Y12 反応単位 (PRU) です。治療の12週目（11-13週目）。

結論

APLABE-PCI試験では、PCI後にアスピリンとクロピドグレルを投与されている患者におけるベルベリンの抗血小板効果を評価します。 本研究の結果は、将来の転帰研究の設計のための薬力学的データを提供するでしょう。