小檗碱对经皮冠状动脉介入治疗后患者的抗血小板作用 (APLABE-PCI)

背景

经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 后的患者必须使用阿司匹林和血小板 P2Y12 抑制剂进行双重抗血小板治疗 (DAPT)。 氯吡格雷是最广泛使用的 P2Y12 抑制剂，具有 I 类推荐。 然而，氯吡格雷是一种前体药物，具有高度可变的抗血小板作用。 对氯吡格雷的低反应性与 PCI 后血栓形成事件的风险增加有关。

增加阿司匹林的剂量不能降低血栓形成的风险，但会导致出血风险升高。 尽管新的 P2Y12 抑制剂具有更强的抗血小板作用，并且与氯吡格雷相比确实降低了血栓形成的风险，但这种益处仅在因中度至高风险非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征 (NSTE-ACS) 或 ST 段而接受 PCI 的患者中得到证实抬高型心肌梗死 (STEMI)，也与出血风险增加有关。 因此，如何提高PCI术后服用阿司匹林和氯吡格雷患者的抗血小板治疗效果尚不明确。

小檗碱是一种异喹啉植物生物碱，具有抗炎、抗氧化、抗微生物、抗肿瘤和免疫调节特性，以及抗高血压、降血糖和降低胆固醇的作用。 在对高血压、高胆固醇血症和糖尿病患者进行的小型研究中，小檗碱每天服用 600-1000 毫克，持续 12 周，具有良好的安全性和耐受性。

此外，小檗碱显示出抗血小板作用。 在动物体内给药后，小檗碱抑制 P2Y12 受体介导的离体血小板活化和由二磷酸腺苷 (ADP)、花生四烯酸 (AA)、胶原蛋白和凝血酶等诱导的离体血小板聚集。 离体给药后，小檗碱抑制动物血小板中由 ADP、AA 和胶原蛋白诱导的离体血栓素 B2 (TXB2) 合成，以及由健康人类志愿者的血小板以剂量依赖性方式诱导的离体血小板聚集。 然而，从未在 PCI 后接受 DAPT 的患者中研究过小檗碱的抗血小板作用。

设计

APLABE-PCI 是一项单中心、随机、开放标签、对照、剂量递增、平行组研究，旨在评估小檗碱对大约 64 名接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者的抗血小板作用PCI 后 > 8 但≤ 40 周。

每位患者的总研究持续时间预计约为 19 周，包括筛选期、12±1 周的治疗期和 4±1 周的随访期。

访问日程安排如下：

• 第 0 次访问 (V0)：第 -21 天至第 -1 天，筛选/登记；
• 第 1 次访视 (V1)：第 1 天，随机化/第一剂；
• 第 2 次访视 (V2)：第 4±1 周，剂量调整 1；
• 第 3 次访视 (V3)：第 8±1 周，剂量调整 2；
• 第 4 次访视 (V4)：第 12±1 周，治疗结束 (EOT)/最后一次给药； •访问5 (V5)：第16±1 周，安全访问。

筛选期最长为 21 天。 一旦每个患者都签署了知情同意书，将评估患者的资格并进行相关的实验室评估（访问 0）。 在筛选期间，所有患者将在早上继续服用阿司匹林和氯吡格雷。

在治疗期的第一天（访问 1），符合条件的患者将返回研究中心并随机分配到小檗碱组和对照组。 在小檗碱组中，患者将每天两次接受小檗碱 200 毫克，持续 4±1 周（第 1 阶段）；然后，每天两次 300 毫克，持续 4±1 周（第 2 阶段）；然后，除了包括阿司匹林和氯吡格雷在内的标准治疗外，每天两次 400 毫克，持续 4±1 周（第 3 阶段）。 在对照组中，患者将接受标准治疗，包括阿司匹林和氯吡格雷，持续 12±1 周。 治疗期间，双臂患者还将服用阿司匹林100mg每日一次和氯吡格雷75mg每日一次，持续12±1周。

小檗碱的每日总剂量将在早上和晚上分开服用，间隔大约为 12 小时。 在治疗期的第一天（第 1 次访问），将在早上服用阿司匹林和氯吡格雷后 2-4 小时服用早晨剂量（第一剂）黄连素，并在采集基线血小板的血液和尿液样本后立即服用收集功能测试。 从治疗期的第二天起，早晨剂量的黄连素将在早晨与阿司匹林和氯吡格雷同时服用。

在第 1 阶段（第 2 次访问）、第 2 阶段（第 3 次访问）和第 3 阶段（第 4 次访问）（治疗结束，EOT）结束时，患者将返回研究中心。 在每个阶段，所有抗血小板药物的最后一次早晨剂量，包括黄连素组中的小檗碱、阿司匹林和氯吡格雷，以及对照组中的阿司匹林和氯吡格雷，将在研究中心的第 2 次访问同时给药、访问 3 和访问 4。

随访期将从第 4 次就诊后的第二天开始，持续 4±1 周。 在随访期间，双臂患者将继续服用阿司匹林和氯吡格雷。 在随访期结束时，患者将返回研究中心进行安全访问（访问 5）。

在 Berberine Arm 中，将在早上服用阿司匹林和氯吡格雷后 2-4 小时和第 1 次访视服用小檗碱之前的 2-4 小时，以及服用后 2-4 小时获取用于血小板功能测试的血液和尿液样本分别在第 2 次、第 3 次和第 4 次就诊时服用早晨剂量的黄连素、阿司匹林和氯吡格雷。 在对照组中，分别在第 1 次、第 2 次、第 3 次和第 4 次访视中给予阿司匹林和氯吡格雷早晨剂量后 2-4 小时收集用于血小板功能测试的血液和尿液样本。

在 Berberine Arm 中，将在第 0 次就诊时收集用于安全性评估的血液和尿液样本，并在第 2 次、第 3 次和第 4 次就诊时在早上服用小檗碱、阿司匹林和氯吡格雷后 2-4 小时，以及分别与访问 5 相同。 在对照组中，将在第 0 次就诊以及第 2 次、第 3 次和第 4 次就诊服用阿司匹林和氯吡格雷早晨剂量后 2-4 小时以及分别访问5个。

不良事件将分别在访问 1、访问 2、访问 3、访问 4 和访问 5 时收集。 分别在第 2 次、第 3 次和第 4 次就诊时收集心脏缺血事件和出血事件。

该研究的主要终点是 P2Y12 反应单位 (PRU)，在治疗期结束时（访问 4，EOT）早上同时服用所有抗血小板药物 2-4 小时后，通过 VerifyNow 测定评估，即治疗第 12（11-13）周。

结论

APLABE-PCI 研究将评估黄连素对 PCI 后接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者的抗血小板作用。 本研究的结果将为未来结果研究的设计提供药效学数据。