Antiagregační účinek berberinu u pacientů po perkutánní koronární intervenci (APLABE-PCI)

Pozadí

Duální antiagregační léčba (DAPT) s aspirinem a trombocytárním inhibitorem P2Y12 je povinná u pacientů po perkutánní koronární intervenci (PCI). Clopidogrel je nejrozšířenějším inhibitorem P2Y12 s doporučením I. třídy. Klopidogrel je však proléčivo, které má vysoce variabilní protidestičkový účinek. Hyporeaktivita na klopidogrel byla spojena se zvýšeným rizikem trombotických příhod po PCI.

Zvýšení dávky aspirinu nemohlo snížit riziko trombózy, ale vedlo ke zvýšenému riziku krvácení. Ačkoli nové inhibitory P2Y12 mají silnější protidestičkový účinek a snížily riziko trombózy ve srovnání s klopidogrelem, přínos byl prokázán pouze u pacientů podstupujících PCI pro středně až vysoce rizikové akutní koronární syndrom bez elevace ST segmentu (NSTE-ACS) nebo ST segment infarkt myokardu s elevacemi (STEMI) a byl také spojen se zvýšeným rizikem krvácení. Proto zůstává nejasné, jak zlepšit protidestičkovou léčbu u pacientů užívajících aspirin a klopidogrel po PCI.

Berberin je isochinolinový rostlinný alkaloid, který má protizánětlivé, antioxidační, antimikrobiální, protinádorové a imunomodulační vlastnosti, stejně jako antihypertenzní, hypoglykemické a cholesterol snižující účinky. V malých studiích provedených u pacientů s hypertenzí, hypercholesterolemií a diabetem měl berberin v denní dávce 600-1000 mg po dobu 12 týdnů dobrý bezpečnostní profil a byl dobře snášen.

Navíc berberin prokázal protidestičkový účinek. Po podání in vivo zvířatům berberin inhiboval ex vivo aktivaci krevních destiček zprostředkovanou receptorem P2Y12 a ex vivo agregaci krevních destiček indukovanou adenosindifosfátem (ADP), kyselinou arachidonovou (AA), kolagenem a trombinem a kol. Po ex vivo podání berberin inhiboval ex vivo syntézu tromboxanu B2 (TXB2) indukovanou ADP, AA a kolagenem ve zvířecích krevních destičkách, stejně jako ex vivo agregaci krevních destiček indukovanou kolagenem v závislosti na dávce v krevních destičkách od zdravých lidských dobrovolníků. Protidestičkový účinek berberinu však nebyl nikdy zkoumán u pacientů užívajících DAPT po PCI.

Design

APLABE-PCI je jednocentrová, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná studie s eskalujícími dávkami, s paralelními skupinami, která je navržena tak, aby zhodnotila protidestičkový účinek berberinu u přibližně 64 pacientů užívajících aspirin a klopidogrel. > 8, ale ≤ 40 týdnů po PCI.

Očekává se, že celkové trvání studie bude přibližně 19 týdnů na pacienta, včetně období screeningu, období léčby 12±1 týdne a období sledování 4±1 týden.

Program návštěvy bude následující:

• Návštěva 0 (V0): den -21 až den -1, screening/zápis;
• Návštěva 1 (V1): Den 1, Randomizace/První dávka;
• Návštěva 2 (V2): týden 4±1, úprava dávky 1;
• Návštěva 3 (V3): týden 8±1, úprava dávky 2;
• Návštěva 4 (V4): týden 12±1, konec léčby (EOT)/poslední dávka; •Návštěva 5 (V5): týden 16±1, bezpečnostní návštěva.

Doba prověřování bude až 21 dní. Jakmile každý pacient podepíše informovaný souhlas, bude vyhodnocena způsobilost pacienta a budou provedena související laboratorní hodnocení (návštěva 0). Všichni pacienti budou pokračovat v užívání aspirinu a klopidogrelu ráno během období screeningu.

První den léčebného období (návštěva 1) se způsobilí pacienti vrátí do studijního centra a budou randomizováni do berberinského ramene a kontrolního ramene. V Berberine Arm budou pacienti dostávat berberin 200 mg dvakrát denně po dobu 4±1 týdnů (1. fáze); poté 300 mg dvakrát denně po dobu 4±1 týdnů (stupeň 2); poté 400 mg dvakrát denně po dobu 4±1 týdnů (fáze 3) navíc ke standardní léčbě, včetně aspirinu a klopidogrelu. V kontrolní větvi budou pacienti dostávat standardní léčbu, včetně aspirinu a klopidogrelu, po dobu 12±1 týdnů. Během léčebného období budou pacienti v obou ramenech také užívat aspirin 100 mg jednou denně a klopidogrel 75 mg jednou denně po dobu 12±1 týdnů.

Celková denní dávka berberinu bude užívána zvlášť ráno a večer v přibližně 12hodinovém intervalu. První den léčebného období (1. návštěva) bude ranní dávka (první dávka) berberinu podána 2-4 hodiny po společném užití aspirinu a klopidogrelu ráno a bezprostředně po odběru vzorků krve a moči pro stanovení výchozích hodnot krevních destiček shromažďují se funkční testy. Od druhého dne léčebného období se bude ranní dávka berberinu užívat současně s aspirinem a klopidogrelem ráno.

Na konci fáze 1 (návštěva 2), fáze 2 (návštěva 3) a fáze 3 (návštěva 4) (konec léčby, EOT) se pacienti vrátí do studijního centra. Během každé fáze budou poslední ranní dávky všech protidestičkových látek, včetně berberinu, aspirinu a klopidogrelu v berberinském rameni, stejně jako aspirinu a klopidogrelu v kontrolním rameni, podávány současně ve studijním centru ráno při návštěvě 2 , návštěva 3, respektive návštěva 4.

Období sledování začne následující den po návštěvě 4 a bude pokračovat po dobu 4±1 týdnů. Během období sledování budou pacienti v obou ramenech pokračovat v užívání aspirinu a klopidogrelu. Na konci období sledování se pacienti vrátí do studijního centra na bezpečnostní návštěvu (návštěva 5).

V Berberinském rameni budou vzorky krve a moči pro testy funkce krevních destiček odebírány 2–4 hodiny po podání aspirinu a klopidogrelu ráno a před podáním první ranní dávky berberinu při návštěvě 1 a 2–4 ​​hodiny po ranní dávky berberinu, aspirinu a klopidogrelu se užívají při návštěvě 2, návštěvě 3 a návštěvě 4, v daném pořadí. V kontrolním rameni budou vzorky krve a moči pro testy funkce krevních destiček odebírány 2-4 hodiny po podání ranních dávek aspirinu a klopidogrelu při návštěvě 1, návštěvě 2, návštěvě 3 a návštěvě 4, v tomto pořadí.

V Berberinském rameni budou vzorky krve a moči pro posouzení bezpečnosti odebírány při návštěvě 0 a 2–4 ​​hodiny po odběru ranních dávek berberinu, aspirinu a klopidogrelu při návštěvě 2, návštěvě 3 a návštěvě 4. jako při návštěvě 5, resp. V kontrolním rameni budou vzorky krve a moči pro posouzení bezpečnosti odebírány při návštěvě 0 a 2–4 ​​hodiny po podání ranních dávek aspirinu a klopidogrelu při návštěvě 2, návštěvě 3 a návštěvě 4 a také při Návštěva 5, resp.

Nežádoucí účinky budou shromažďovány při návštěvě 1, návštěvě 2, návštěvě 3, návštěvě 4 a návštěvě 5, v daném pořadí. Srdeční ischemické příhody a krvácivé příhody budou shromažďovány při návštěvě 2, návštěvě 3 a návštěvě 4, v daném pořadí.

Primárním koncovým bodem studie je reakční jednotka P2Y12 (PRU) hodnocená testem VerifyNow 2–4 hodiny poté, co byla všechna protidestičková činidla podána současně ráno na konci období léčby (návštěva 4, EOT), tj. 12. (11.-13.) týden léčby.

Závěry

Studie APLABE-PCI posoudí protidestičkový účinek berberinu u pacientů užívajících aspirin a klopidogrel po PCI. Výsledek této studie by poskytl farmakodynamická data pro návrh budoucích výsledných studií.