Anti-blodplateeffekt av berberin hos pasienter etter perkutan koronar intervensjon (APLABE-PCI)

Bakgrunn

Dobbel antiplate-terapi (DAPT) med aspirin og en blodplate-P2Y12-hemmer er obligatorisk hos pasienter etter perkutan koronar intervensjon (PCI). Klopidogrel er den mest brukte P2Y12-hemmeren med klasse I-anbefaling. Imidlertid er klopidogrel et prodrug som har svært variabel antiplate-effekt. Hyporespons på klopidogrel var assosiert med økt risiko for trombotiske hendelser etter PCI.

Å øke dosen av aspirin kunne ikke redusere trombotisk risiko, men resulterte i økt blødningsrisiko. Selv om nye P2Y12-hemmere har mer potent blodplatehemmende effekt og reduserte trombotisk risiko sammenlignet med klopidogrel, ble fordelen kun vist hos pasienter som gjennomgikk PCI for moderat til høyrisiko ikke-ST-segment elevasjon akutt koronarsyndrom (NSTE-ACS) eller ST-segment forhøyet hjerteinfarkt (STEMI) og var også assosiert med økt blødningsrisiko. Derfor er det fortsatt uklart hvordan man kan forbedre blodplatehemmende behandling hos pasienter som tar aspirin og klopidogrel etter PCI.

Berberine er en isokinolin plantealkaloid som har anti-inflammatoriske, antioksidant, antimikrobielle, antitumorale og immunmodulerende egenskaper, samt antihypertensive, hypoglykemiske og kolesterolsenkende effekter. I små studier utført på pasienter med hypertensjon, hyperkolesterolemi og diabetes, hadde berberin med en daglig dose på 600-1000 mg i 12 uker god sikkerhetsprofil og ble godt tolerert.

I tillegg viste berberin blodplatehemmende effekt. Etter in vivo administrering i dyr, hemmet berberin ex vivo blodplateaktivering mediert av P2Y12 reseptor og ex vivo blodplateaggregering indusert av adenosindifosfat (ADP), arakidonsyre (AA), kollagen og trombin, et al. Etter ex vivo administrering hemmet berberin ex vivo tromboksan B2 (TXB2) syntese indusert av ADP, AA og kollagen i dyreblodplater, samt ex vivo blodplateaggregering indusert av kollagen på en doseavhengig måte i blodplater fra friske frivillige mennesker. Imidlertid har den antiplate-effekten av berberin aldri blitt undersøkt hos pasienter som får DAPT etter PCI.

Design

APLABE-PCI er en enkeltsenter, randomisert, åpen, kontrollert, doseeskalerende, parallellgruppestudie, som er designet for å vurdere den blodplatehemmende effekten av berberin hos omtrent 64 pasienter som får aspirin og klopidogrel som er på > 8 men ≤ 40 uker etter PCI.

Den totale studievarigheten forventes å være ca. 19 uker per pasient, inkludert en screeningperiode, en 12±1 ukes behandlingsperiode og en 4±1 ukes oppfølgingsperiode.

Besøksplanen vil være som følger:

• Besøk 0 (V0): Dag -21 til Dag -1, Screening/påmelding;
• Besøk 1 (V1): Dag 1, randomisering/første dose;
• Besøk 2 (V2): Uke 4±1, Dosejustering 1;
• Besøk 3 (V3): Uke 8±1, Dosejustering 2;
• Besøk 4 (V4): Uke 12±1, avsluttet behandling (EOT) / siste dose; •Besøk 5 (V5): Uke 16±1, Sikkerhetsbesøk.

Visningsperioden vil vare inntil 21 dager. Når hver pasient har signert det informerte samtykket, vil pasientens kvalifisering bli evaluert og relaterte laboratorievurderinger vil bli tatt (besøk 0). Alle pasienter vil fortsette å ta aspirin og klopidogrel om morgenen under screeningsperioden.

På den første dagen av behandlingsperioden (besøk 1) vil kvalifiserte pasienter returnere til studiesenteret og bli randomisert til Berberine-armen og kontrollarmen. I berberinarmen vil pasientene få berberin 200 mg to ganger daglig i 4±1 uker (stadium 1); deretter 300 mg to ganger daglig i 4±1 uker (stadium 2); deretter 400 mg to ganger daglig i 4±1 uker (stadium 3) i tillegg til standardbehandling, inkludert aspirin og klopidogrel. I kontrollarmen vil pasientene få standardbehandling, inkludert aspirin og klopidogrel, i 12±1 uker. I løpet av behandlingsperioden vil pasienter i begge armer også ta aspirin 100 mg én gang daglig og klopidogrel 75 mg én gang daglig i 12±1 uker.

Den totale daglige dosen av berberin tas separat om morgenen og om kvelden i omtrent 12 timers intervall. På den første dagen av behandlingsperioden (besøk 1) vil morgendosen (første dose) berberin gis 2-4 timer etter at aspirin og klopidogrel er tatt sammen om morgenen og umiddelbart etter blod- og urinprøvene for baseline blodplater funksjonstester samles inn. Siden den andre dagen av behandlingsperioden vil morgendosen av berberin tas samtidig med aspirin og klopidogrel om morgenen.

Ved slutten av trinn 1 (besøk 2), trinn 2 (besøk 3) og trinn 3 (besøk 4) (slutt på behandling, EOT), vil pasientene returnere til studiesenteret. I løpet av hvert trinn vil de siste morgendosene av alle blodplatehemmende midler, inkludert berberin, aspirin og klopidogrel i berberinarmen, samt aspirin og klopidogrel i kontrollarmen, administreres samtidig på studiesenteret om morgenen på besøk 2 , besøk 3 og besøk 4, henholdsvis.

En oppfølgingsperiode starter neste dag etter besøk 4 og vil fortsette i 4±1 uker. I løpet av oppfølgingsperioden vil pasienter i begge armer fortsette å ta aspirin og klopidogrel. Ved slutten av oppfølgingsperioden vil pasientene returnere til studiesenteret for sikkerhetsbesøk (besøk 5).

I berberinarmen vil blod- og urinprøvene for blodplatefunksjonsprøver bli tatt 2-4 timer etter at aspirin og klopidogrel er tatt om morgenen og før første morgendose berberin tas på besøk 1, og 2-4 timer etter morgendosene berberin, aspirin og klopidogrel tas på henholdsvis besøk 2, besøk 3 og besøk 4. I kontrollarmen vil blod- og urinprøvene for blodplatefunksjonsprøver bli tatt 2-4 timer etter at morgendosene av aspirin og klopidogrel er gitt på henholdsvis besøk 1, besøk 2, besøk 3 og besøk 4.

I berberinarmen vil blod- og urinprøvene for sikkerhetsvurdering bli tatt på besøk 0, og 2-4 timer etter at morgendosene av berberin, aspirin og klopidogrel er tatt på besøk 2, besøk 3 og besøk 4, også som på henholdsvis besøk 5. I kontrollarmen vil blod- og urinprøvene for sikkerhetsvurdering bli tatt på besøk 0, og 2-4 timer etter at morgendosene av aspirin og klopidogrel er tatt på besøk 2, besøk 3 og besøk 4, samt på besøk. Besøk 5, henholdsvis.

Uønskede hendelser vil bli samlet inn på henholdsvis besøk 1, besøk 2, besøk 3, besøk 4 og besøk 5. Hjerteiskemiske hendelser og blødningshendelser vil bli samlet på henholdsvis besøk 2, besøk 3 og besøk 4.

Det primære endepunktet for studien er P2Y12 reaksjonsenhet (PRU) vurdert ved VerifyNow-analyse 2-4 timer etter at alle antiblodplatemidlene er tatt samtidig om morgenen ved slutten av behandlingsperioden (besøk 4, EOT), dvs. 12. (11.-13.) behandlingsuke.

Konklusjoner

APLABE-PCI-studien vil vurdere den blodplatehemmende effekten av berberin hos pasienter som får aspirin og klopidogrel etter PCI. Resultatet av denne studien vil gi farmakodynamiske data for utformingen av fremtidige utfallsstudier.