Антиагрегантный эффект берберина у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (APLABE-PCI)

Фон

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) аспирином и ингибитором тромбоцитов P2Y12 обязательна у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Клопидогрел является наиболее широко используемым ингибитором P2Y12 с рекомендацией класса I. Однако клопидогрел является пролекарством, обладающим весьма вариабельным антитромбоцитарным эффектом. Гипочувствительность к клопидогрелю была связана с повышенным риском тромботических осложнений после ЧКВ.

Увеличение дозы аспирина не могло снизить риск тромбообразования, но приводило к повышению риска кровотечения. Хотя новые ингибиторы P2Y12 обладают более мощным антитромбоцитарным эффектом и действительно снижают риск тромбообразования по сравнению с клопидогрелом, польза была продемонстрирована только у пациентов, перенесших ЧКВ по поводу острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСбпST) или сегмента ST от умеренного до высокого риска. инфаркт миокарда с подъемом (STEMI), а также был связан с повышенным риском кровотечения. Поэтому остается неясным, как улучшить антитромбоцитарную терапию у больных, принимающих аспирин и клопидогрел после ЧКВ.

Берберин — это изохинолиновый растительный алкалоид, обладающий противовоспалительными, антиоксидантными, противомикробными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, а также антигипертензивным, гипогликемическим и снижающим уровень холестерина действием. В небольших исследованиях, проведенных у пациентов с артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией и диабетом, берберин в суточной дозе 600-1000 мг в течение 12 недель имел хороший профиль безопасности и хорошо переносился.

Кроме того, берберин продемонстрировал антиагрегантный эффект. После введения животным in vivo берберин ингибировал активацию тромбоцитов ex vivo, опосредованную рецептором P2Y12, и агрегацию тромбоцитов ex vivo, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), арахидоновой кислотой (АК), коллагеном и тромбином и др. После введения ex vivo берберин ингибировал ex vivo синтез тромбоксана B2 (TXB2), индуцированный АДФ, АК и коллагеном в тромбоцитах животных, а также агрегацию тромбоцитов ex vivo, индуцированную коллагеном, дозозависимым образом в тромбоцитах здоровых людей-добровольцев. Однако антитромбоцитарный эффект берберина никогда не изучался у пациентов, получающих ДАТТ после ЧКВ.

Дизайн

APLABE-PCI представляет собой одноцентровое, рандомизированное, открытое, контролируемое исследование с увеличением дозы в параллельных группах, которое предназначено для оценки антитромбоцитарного эффекта берберина примерно у 64 пациентов, получающих аспирин и клопидогрел, находящихся в > 8, но ≤ 40 недель после ЧКВ.

Ожидается, что общая продолжительность исследования составит примерно 19 недель на одного пациента, включая период скрининга, период лечения 12±1 неделю и период последующего наблюдения 4±1 неделю.

График посещения будет следующим:

• Визит 0 (V0): день -21 до дня -1, скрининг/регистрация;
• Визит 1 (V1): День 1, Рандомизация/Первая доза;
• Визит 2 (V2): неделя 4±1, корректировка дозы 1;
• Визит 3 (V3): неделя 8±1, корректировка дозы 2;
• Визит 4 (V4): неделя 12±1, конец лечения (EOT)/последняя доза; • Посещение 5 (V5): 16 ± 1 неделя, посещение в целях безопасности.

Период проверки составит до 21 дня. После того, как каждый пациент подпишет информированное согласие, будет оценена его пригодность для участия в программе и будут проведены соответствующие лабораторные исследования (посещение 0). Все пациенты будут продолжать принимать аспирин и клопидогрел утром в период скрининга.

В первый день периода лечения (посещение 1) подходящие пациенты вернутся в исследовательский центр и будут рандомизированы в группу берберина и контрольную группу. В Бербериновой группе пациенты будут получать 200 мг берберина два раза в день в течение 4 ± 1 недели (стадия 1); затем по 300 мг 2 раза в сутки в течение 4±1 нед (стадия 2); затем по 400 мг 2 раза в день в течение 4±1 недели (стадия 3) в дополнение к стандартной терапии, включающей аспирин и клопидогрел. В контрольной группе пациенты будут получать стандартное лечение, включая аспирин и клопидогрель, в течение 12 ± 1 недели. В течение периода лечения пациенты обеих групп также будут принимать аспирин по 100 мг один раз в день и клопидогрел по 75 мг один раз в день в течение 12 ± 1 недели.

Общая суточная доза берберина будет приниматься отдельно утром и вечером примерно с 12-часовым интервалом. В первый день периода лечения (посещение 1) утренняя доза (первая доза) берберина будет дана через 2-4 часа после совместного приема аспирина и клопидогреля утром и сразу после взятия образцов крови и мочи на исходный уровень тромбоцитов. собраны функциональные тесты. Со второго дня лечебного периода утренняя доза берберина будет приниматься одновременно с аспирином и клопидогрелем утром.

По окончании этапа 1 (посещение 2), этапа 2 (посещение 3) и этапа 3 (посещение 4) (окончание лечения, EOT) пациенты вернутся в исследовательский центр. На каждом этапе последние утренние дозы всех антиагрегантов, включая берберин, аспирин и клопидогрел в группе берберинов, а также аспирин и клопидогрел в группе контроля, будут одновременно вводиться в исследовательском центре утром во время визита 2. , посещение 3 и посещение 4 соответственно.

Последующий период начнется на следующий день после визита 4 и будет продолжаться в течение 4 ± 1 недели. В течение периода наблюдения пациенты обеих групп продолжат прием аспирина и клопидогреля. В конце периода наблюдения пациенты вернутся в исследовательский центр для посещения в целях безопасности (посещение 5).

В Бербериновой группе образцы крови и мочи для определения функции тромбоцитов будут взяты через 2–4 часа после приема аспирина и клопидогреля утром и до приема первой утренней дозы берберина во время визита 1 и через 2–4 часа после него. утренние дозы берберина, аспирина и клопидогреля принимаются во время визита 2, визита 3 и визита 4 соответственно. В контрольной группе образцы крови и мочи для тестирования функции тромбоцитов будут собираться через 2–4 часа после введения утренних доз аспирина и клопидогреля при визите 1, визите 2, визите 3 и визите 4 соответственно.

В Бербериновой группе образцы крови и мочи для оценки безопасности будут собираться при посещении 0 и через 2-4 часа после приема утренних доз берберина, аспирина и клопидогреля при посещении 2, посещении 3 и посещении 4, а также как на визите 5, соответственно. В контрольной группе образцы крови и мочи для оценки безопасности будут собираться при посещении 0 и через 2–4 часа после приема утренних доз аспирина и клопидогреля при посещении 2, посещении 3 и посещении 4, а также при Визит 5 соответственно.

Побочные явления будут собираться во время визита 1, визита 2, визита 3, визита 4 и визита 5 соответственно. События сердечной ишемии и кровотечения будут собираться во время визита 2, визита 3 и визита 4 соответственно.

Первичной конечной точкой исследования является единица реакции P2Y12 (PRU), оцениваемая с помощью анализа VerifyNow через 2–4 ч после одновременного приема всех антиагрегантов утром в конце периода лечения (посещение 4, EOT), т. е. в 12-я (11-13-я) неделя лечения.

Выводы

В исследовании APLABE-PCI будет оцениваться антиагрегантный эффект берберина у пациентов, получающих аспирин и клопидогрел после ЧКВ. Результат настоящего исследования предоставит фармакодинамические данные для разработки будущих исследований исходов.