Anti-bloedplaatjeseffect van Berberine bij patiënten na percutane coronaire interventie (APLABE-PCI)

Achtergrond

Dubbele plaatjesaggregatieremmers (DAPT) met aspirine en een P2Y12-remmer voor bloedplaatjes is verplicht bij patiënten na percutane coronaire interventie (PCI). Clopidogrel is de meest gebruikte P2Y12-remmer met klasse I-aanbeveling. Clopidogrel is echter een prodrug met een zeer variabel plaatjesaggregatieremmend effect. Hyporeactiviteit op clopidogrel werd in verband gebracht met een verhoogd risico op trombotische voorvallen na PCI.

Het verhogen van de dosis aspirine kon het risico op trombose niet verminderen, maar resulteerde wel in een verhoogd risico op bloedingen. Hoewel nieuwe P2Y12-remmers een krachtiger plaatjesaggregatieremmend effect hebben en het risico op trombose verminderden in vergelijking met clopidogrel, werd het voordeel alleen aangetoond bij patiënten die een PCI ondergingen voor matig tot hoog risico acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (NSTE-ACS) of ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI) en ging ook gepaard met een verhoogd risico op bloedingen. Daarom blijft het onduidelijk hoe de plaatjesaggregatieremmende therapie kan worden verbeterd bij patiënten die aspirine en clopidogrel gebruiken na PCI.

Berberine is een isochinoline-plantalkaloïde met ontstekingsremmende, antioxiderende, antimicrobiële, antitumorale en immunomodulerende eigenschappen, evenals antihypertensieve, hypoglycemische en cholesterolverlagende effecten. In kleine onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes, had berberine met een dagelijkse dosis van 600-1000 mg gedurende 12 weken een goed veiligheidsprofiel en werd het goed verdragen.

Bovendien vertoonde berberine een antibloedplaatjeseffect. Na in vivo toediening aan dieren remde berberine ex vivo bloedplaatjesactivatie gemedieerd door P2Y12-receptor en ex vivo bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP), arachidonzuur (AA), collageen en trombine et al. Na ex vivo toediening remde berberine ex vivo tromboxaan B2 (TXB2)-synthese geïnduceerd door ADP, AA en collageen in bloedplaatjes van dieren, evenals ex vivo bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door collageen op een dosisafhankelijke manier in bloedplaatjes van gezonde menselijke vrijwilligers. Het plaatjesaggregatieremmende effect van berberine is echter nooit onderzocht bij patiënten die DAPT kregen na PCI.

Ontwerp

De APLABE-PCI is een single-center, gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde, dosis-escalerende studie met parallelle groepen, die is ontworpen om het plaatjesaggregatieremmende effect van berberine te beoordelen bij ongeveer 64 patiënten die aspirine en clopidogrel krijgen en > 8 maar ≤ 40 weken na PCI.

De totale studieduur zal naar verwachting ongeveer 19 weken per patiënt zijn, inclusief een screeningperiode, een behandelingsperiode van 12 ± 1 week en een follow-upperiode van 4 ± 1 week.

Het bezoekschema ziet er als volgt uit:

• Bezoek 0 (V0): dag -21 tot dag -1, screening/inschrijving;
• Bezoek 1 (V1): dag 1, randomisatie/eerste dosis;
• Bezoek 2 (V2): week 4 ± 1, dosisaanpassing 1;
• Bezoek 3 (V3): week 8±1, dosisaanpassing 2;
• Bezoek 4 (V4): week 12 ± 1, einde van de behandeling (EOT) / laatste dosis; •Bezoek 5 (V5): Week 16±1, Veiligheidsbezoek.

De screeningperiode duurt maximaal 21 dagen. Zodra elke patiënt de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt beoordeeld of de patiënt in aanmerking komt en worden gerelateerde laboratoriumbeoordelingen uitgevoerd (Bezoek 0). Alle patiënten blijven tijdens de screeningperiode 's ochtends aspirine en clopidogrel innemen.

Op de eerste dag van de behandelingsperiode (Bezoek 1) keren geschikte patiënten terug naar het onderzoekscentrum en worden ze gerandomiseerd in de Berberine-arm en de controle-arm. In de Berberine-arm krijgen patiënten berberine 200 mg tweemaal daags gedurende 4 ± 1 weken (fase 1); vervolgens 300 mg tweemaal daags gedurende 4 ± 1 weken (fase 2); vervolgens tweemaal daags 400 mg gedurende 4 ± 1 week (fase 3) naast de standaardbehandeling, waaronder aspirine en clopidogrel. In de controle-arm krijgen patiënten gedurende 12 ± 1 weken een standaardbehandeling, waaronder aspirine en clopidogrel. Tijdens de behandelingsperiode zullen patiënten in beide armen ook eenmaal daags 100 mg aspirine en eenmaal daags clopidogrel 75 mg innemen gedurende 12 ± 1 week.

De totale dagelijkse dosis berberine wordt 's morgens en' s avonds afzonderlijk ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Op de eerste dag van de behandelingsperiode (Bezoek 1) wordt de ochtenddosis (eerste dosis) berberine gegeven 2-4 uur nadat aspirine en clopidogrel 's ochtends samen zijn ingenomen en onmiddellijk na de bloed- en urinemonsters voor basislijn bloedplaatjes functietesten worden verzameld. Vanaf de tweede dag van de behandelingsperiode wordt de ochtenddosis berberine gelijktijdig met aspirine en clopidogrel in de ochtend ingenomen.

Aan het einde van fase 1 (bezoek 2), fase 2 (bezoek 3) en fase 3 (bezoek 4) (einde van de behandeling, EOT) keren patiënten terug naar het onderzoekscentrum. Tijdens elke fase zullen de laatste ochtenddoses van alle plaatjesaggregatieremmers, inclusief berberine, aspirine en clopidogrel in de Berberine-arm, evenals aspirine en clopidogrel in de controle-arm, gelijktijdig worden toegediend in het studiecentrum in de ochtend op Bezoek 2 , respectievelijk Bezoek 3 en Bezoek 4.

Een vervolgperiode begint de volgende dag na bezoek 4 en duurt 4 ± 1 week. Tijdens de follow-upperiode blijven patiënten in beide armen aspirine en clopidogrel gebruiken. Aan het einde van de follow-upperiode zullen de patiënten terugkeren naar het studiecentrum voor een veiligheidsbezoek (bezoek 5).

In de Berberine-arm worden de bloed- en urinemonsters voor bloedplaatjesfunctietests verkregen 2-4 uur nadat aspirine en clopidogrel 's ochtends zijn ingenomen en voordat de eerste ochtenddosis berberine wordt ingenomen bij Bezoek 1, en 2-4 uur daarna de ochtenddoses berberine, aspirine en clopidogrel worden ingenomen bij respectievelijk bezoek 2, bezoek 3 en bezoek 4. In de controle-arm worden de bloed- en urinemonsters voor bloedplaatjesfunctietests verzameld 2-4 uur nadat de ochtenddoses aspirine en clopidogrel zijn gegeven bij respectievelijk bezoek 1, bezoek 2, bezoek 3 en bezoek 4.

In de Berberine-arm worden de bloed- en urinemonsters voor veiligheidsbeoordeling verzameld bij bezoek 0 en 2-4 uur nadat de ochtenddoses berberine, aspirine en clopidogrel zijn genomen bij bezoek 2, bezoek 3 en bezoek 4. zoals op bezoek 5, respectievelijk. In de controle-arm worden de bloed- en urinemonsters voor veiligheidsbeoordeling verzameld bij Bezoek 0 en 2-4 uur nadat de ochtenddoses aspirine en clopidogrel zijn genomen bij Bezoek 2, Bezoek 3 en Bezoek 4, evenals bij Bezoek respectievelijk 5.

Bijwerkingen worden respectievelijk verzameld bij Bezoek 1, Bezoek 2, Bezoek 3, Bezoek 4 en Bezoek 5. Cardiale ischemische voorvallen en bloedingen worden verzameld bij respectievelijk bezoek 2, bezoek 3 en bezoek 4.

Het primaire eindpunt van het onderzoek is de P2Y12-reactie-eenheid (PRU), bepaald door de VerifyNow-assay 2-4 uur nadat alle plaatjesaggregatieremmers gelijktijdig zijn ingenomen, 's ochtends aan het einde van de behandelingsperiode (bezoek 4, EOT), d.w.z. op de 12e (11e-13e) week van de behandeling.

Conclusies

De APLABE-PCI-studie zal het plaatjesaggregatieremmende effect van berberine beoordelen bij patiënten die aspirine en clopidogrel krijgen na PCI. Het resultaat van de huidige studie zou farmacodynamische gegevens opleveren voor het ontwerp van toekomstige uitkomststudies.