경피적 관상동맥 중재술 후 환자에서 Berberine의 항혈소판 효과 (APLABE-PCI)

배경

경피적관상동맥중재술(PCI) 후 환자에게 아스피린과 혈소판 P2Y12 억제제를 병용하는 이중 항혈소판 요법(DAPT)은 필수입니다. 클로피도그렐은 가장 널리 사용되는 P2Y12 억제제로 클래스 I 권장사항이 있습니다. 그러나 클로피도그렐은 항혈소판 효과가 매우 다양한 프로드러그입니다. 클로피도그렐에 대한 저반응성은 PCI 후 혈전성 사건의 위험 증가와 관련이 있었습니다.

아스피린 용량을 늘리면 혈전 위험을 줄일 수 없지만 출혈 위험이 높아집니다. 새로운 P2Y12 억제제는 클로피도그렐에 비해 더 강력한 항혈소판 효과가 있고 혈전 위험을 감소시키지만 그 이점은 중등도에서 고위험 비 ST분절 상승 급성 관상동맥 증후군(NSTE-ACS) 또는 ST분절에 대해 PCI를 받는 환자에서만 입증되었습니다. 고도 심근 경색증(STEMI)은 출혈 위험 증가와도 관련이 있습니다. 따라서 PCI 이후 아스피린과 클로피도그렐을 복용하는 환자에서 항혈소판제 치료를 어떻게 개선할 것인지는 아직 불분명하다.

베르베린은 이소퀴놀린 식물 알칼로이드로 항염증, 항산화, 항미생물, 항종양 및 면역 조절 특성뿐만 아니라 항고혈압, 혈당 강하 및 콜레스테롤 저하 효과가 있습니다. 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 당뇨병 환자를 대상으로 실시한 소규모 연구에서 12주 동안 일일 복용량이 600-1000mg인 베르베린은 우수한 안전성 프로필을 보였고 내약성이 우수했습니다.

또한, 베르베린은 항혈소판 효과를 나타냈다. 동물에 생체 내 투여 후 베르베린은 P2Y12 수용체에 의해 매개되는 생체 외 혈소판 활성화와 아데노신 이인산(ADP), 아라키돈산(AA), 콜라겐 및 트롬빈 등에 의해 유도되는 생체 외 혈소판 응집을 억제했습니다. 생체외 투여 후, 베르베린은 동물 혈소판에서 ADP, AA 및 콜라겐에 의해 유도된 생체외 트롬복산 B2(TXB2) 합성뿐만 아니라 건강한 인간 지원자의 혈소판에서 용량 의존적 방식으로 콜라겐에 의해 유도된 생체외 혈소판 응집을 억제했습니다. 그러나 베르베린의 항혈소판 효과는 PCI 후 DAPT를 받은 환자에서 조사된 적이 없습니다.

설계

APLABE-PCI는 아스피린과 클로피도그렐을 복용 중인 약 64명의 환자를 대상으로 베르베린의 항혈소판 효과를 평가하기 위해 설계된 단일 센터, 무작위, 공개, 통제, 용량 증량, 병렬 그룹 연구입니다. > 8 그러나 ≤ PCI 후 40주.

총 연구 기간은 스크리닝 기간, 12±1주 치료 기간 및 4±1주 추적 기간을 포함하여 환자당 약 19주로 예상됩니다.

방문 일정은 다음과 같습니다.

• 방문 0(V0): -21일 내지 -1일, 스크리닝/등록;
• 방문 1(V1): 1일, 무작위화/제1 용량;
• 방문 2(V2): 4주±1주, 용량 조정 1;
• 방문 3(V3): 8주 ± 1주, 용량 조정 2;
• 방문 4(V4): 12주 ± 1주, 치료 종료(EOT)/마지막 용량; •방문 5(V5): 16±1주차, 안전방문.

심사 기간은 최대 21일입니다. 각 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명하면 환자의 적격성이 평가되고 관련 실험실 평가가 수행됩니다(방문 0). 모든 환자는 스크리닝 기간 동안 아침에 아스피린과 클로피도그렐을 계속 복용하게 됩니다.

치료 기간의 첫날(방문 1) 적격 환자는 연구 센터로 돌아가서 Berberine Arm과 Control Arm으로 무작위 배정됩니다. Berberine Arm에서 환자는 4±1주 동안 매일 두 번 berberine 200mg을 투여받습니다(1단계). 그 후, 4±1주 동안 매일 2회 300 mg(2기); 그런 다음 아스피린 및 클로피도그렐을 포함한 표준 치료에 추가하여 4±1주 동안 매일 2회 400 mg(3기). Control Arm에서 환자는 12±1주 동안 아스피린과 클로피도그렐을 포함한 표준 치료를 받게 됩니다. 치료 기간 동안 양팔 환자는 아스피린 100mg 1일 1회, 클로피도그렐 75mg 1일 1회를 12±1주간 복용한다.

베르베린의 총 일일 복용량은 약 12시간 간격으로 아침과 저녁에 별도로 복용합니다. 치료 기간(Visit 1)의 첫날 아침에 아스피린과 클로피도그렐을 함께 복용한 후 2~4시간 후에 베르베린 아침 복용량(첫 번째 복용량)을 투여하고 기준선 혈소판에 대한 혈액 및 소변 샘플을 채취한 직후에 투여합니다. 기능 테스트가 수집됩니다. 치료기간 2일째부터는 아침에 베르베린을 아침에 아스피린과 클로피도그렐과 동시에 복용한다.

1단계(방문 2), 2단계(방문 3) 및 3단계(방문 4)(치료 종료, EOT)가 끝나면 환자는 연구 센터로 돌아갑니다. 각 단계에서 Berberine Arm의 berberine, aspirin 및 clopidogrel과 Control Arm의 aspirin 및 clopidogrel을 포함한 모든 항혈소판제의 마지막 아침 투여량은 Visit 2 오전에 연구 센터에서 동시에 투여됩니다. , 방문 3 및 방문 4.

후속 기간은 방문 4 후 다음날부터 시작하여 4±1주 동안 지속됩니다. 추적 기간 동안 양팔의 환자는 아스피린과 클로피도그렐을 계속 복용하게 됩니다. 후속 조치 기간 종료 시, 환자는 안전 방문(방문 5)을 위해 연구 센터로 돌아올 것입니다.

Berberine Arm에서 혈소판 기능 검사를 위한 혈액 및 소변 샘플은 아침에 아스피린과 클로피도그렐을 복용한 후 2-4시간, Visit 1에서 베르베린의 첫 번째 아침 복용량을 복용하기 전, 2-4시간 후에 채취합니다. 베르베린, 아스피린 및 클로피도그렐의 아침 투여량을 방문 2, 방문 3 및 방문 4에서 각각 취하였다. Control Arm에서는 1차 방문, 2차 방문, 3차 방문, 4차 방문 시 각각 아스피린과 클로피도그렐을 오전 투여한 후 2-4시간 후에 혈소판 기능 검사를 위한 혈액 및 소변 샘플을 채취합니다.

Berberine Arm에서 안전성 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플은 Visit 0에서 수집되며, Visit 2, Visit 3 및 Visit 4에서도 베르베린, 아스피린 및 클로피도그렐의 아침 복용 후 2-4시간 후에 수집됩니다. 각각 방문 5에서와 같이. 컨트롤 암에서는 안전성 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플을 방문 0에서 수집하고, 방문 2, 방문 3 및 방문 4에서 아침 아스피린 및 클로피도그렐 복용 후 2-4시간 후에 수집합니다. 각각 5를 방문하십시오.

부작용은 방문 1, 방문 2, 방문 3, 방문 4 및 방문 5에서 각각 수집됩니다. 심장 허혈 사건 및 출혈 사건은 방문 2, 방문 3 및 방문 4에서 각각 수집될 것이다.

연구의 1차 종점은 모든 항혈소판제를 치료 기간 종료(방문 4, EOT) 아침에 동시에 복용한 후 2-4시간 후에 VerifyNow 분석으로 평가한 P2Y12 반응 단위(PRU)입니다. 치료 12주(11~13주).

결론

APLABE-PCI 연구는 PCI 후 아스피린과 클로피도그렐을 투여받은 환자에서 베르베린의 항혈소판 효과를 평가할 것입니다. 현재 연구의 결과는 향후 결과 연구 설계를 위한 약력학적 데이터를 제공할 것입니다.