Przeciwpłytkowe działanie berberyny u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej (APLABE-PCI)

Tło

Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) z aspiryną i płytkowym inhibitorem P2Y12 jest obowiązkowa u pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Klopidogrel jest najczęściej stosowanym inhibitorem P2Y12 z rekomendacją klasy I. Klopidogrel jest jednak prolekiem o wysoce zmiennym działaniu przeciwpłytkowym. Hiporeaktywność na klopidogrel była związana ze zwiększonym ryzykiem incydentów zakrzepowych po PCI.

Zwiększenie dawki kwasu acetylosalicylowego nie mogło zmniejszyć ryzyka zakrzepowego, ale spowodowało zwiększone ryzyko krwawienia. Chociaż nowe inhibitory P2Y12 mają silniejsze działanie przeciwpłytkowe i zmniejszają ryzyko zakrzepicy w porównaniu z klopidogrelem, korzyści wykazano tylko u pacjentów poddawanych PCI z powodu ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) lub z ostrym zespołem wieńcowym o umiarkowanym lub wysokim ryzyku. zawał mięśnia sercowego z uniesieniem (STEMI) i był również związany ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dlatego niejasne pozostaje, jak poprawić terapię przeciwpłytkową u pacjentów przyjmujących aspirynę i klopidogrel po PCI.

Berberyna to izochinolinowy alkaloid roślinny, który ma właściwości przeciwzapalne, przeciwutleniające, przeciwdrobnoustrojowe, przeciwnowotworowe i immunomodulujące, a także przeciwnadciśnieniowe, hipoglikemiczne i obniżające poziom cholesterolu. W małych badaniach przeprowadzonych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, hipercholesterolemią i cukrzycą berberyna w dawce dziennej 600-1000 mg przez 12 tygodni miała dobry profil bezpieczeństwa i była dobrze tolerowana.

Ponadto berberyna wykazała działanie przeciwpłytkowe. Po podaniu in vivo zwierzętom berberyna hamowała aktywację płytek ex vivo za pośrednictwem receptora P2Y12 i agregację płytek ex vivo indukowaną przez difosforan adenozyny (ADP), kwas arachidonowy (AA), kolagen i trombinę, i in. Po podaniu ex vivo berberyna hamowała ex vivo syntezę tromboksanu B2 (TXB2) indukowaną przez ADP, AA i kolagen w płytkach krwi zwierząt, jak również agregację płytek ex vivo indukowaną przez kolagen w sposób zależny od dawki w płytkach krwi zdrowych ochotników. Jednak działanie przeciwpłytkowe berberyny nigdy nie było badane u pacjentów otrzymujących DAPT po PCI.

Projekt

APLABE-PCI to jednoośrodkowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane, zwiększające dawkę badanie w grupach równoległych, które ma na celu ocenę przeciwpłytkowego działania berberyny u około 64 pacjentów otrzymujących aspirynę i klopidogrel, którzy są w > 8, ale ≤ 40 tygodni po PCI.

Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania wyniesie około 19 tygodni na pacjenta, w tym okres przesiewowy, 12 ± 1 tydzień okresu leczenia i 4 ± 1 tydzień okresu obserwacji.

Harmonogram zwiedzania będzie wyglądał następująco:

• Wizyta 0 (V0): Dzień -21 do Dzień -1, Badanie przesiewowe/Rejestracja;
• Wizyta 1 (V1): Dzień 1, Randomizacja/Pierwsza dawka;
• Wizyta 2 (V2): Tydzień 4±1, Dostosowanie dawki 1;
• Wizyta 3 (V3): Tydzień 8±1, Dostosowanie dawki 2;
• Wizyta 4 (V4): Tydzień 12±1, Koniec leczenia (EOT) /Ostatnia dawka; • Wizyta 5 (V5): Tydzień 16±1, Wizyta bezpieczeństwa.

Okres przesiewowy potrwa do 21 dni. Gdy każdy pacjent podpisze świadomą zgodę, zostanie oceniona kwalifikacja pacjenta i przeprowadzone zostaną odpowiednie oceny laboratoryjne (Wizyta 0). Wszyscy pacjenci będą kontynuować przyjmowanie aspiryny i klopidogrelu rano podczas okresu przesiewowego.

Pierwszego dnia okresu leczenia (Wizyta 1) kwalifikujący się pacjenci powrócą do ośrodka badawczego i zostaną losowo przydzieleni do Grupy Berberyńskiej i Grupy Kontrolnej. W ramieniu Berberyna pacjenci będą otrzymywać berberynę w dawce 200 mg dwa razy dziennie przez 4 ± 1 tydzień (Etap 1); następnie 300 mg dwa razy na dobę przez 4 ± 1 tydzień (Etap 2); następnie 400 mg dwa razy dziennie przez 4 ± 1 tydzień (etap 3) jako uzupełnienie standardowego leczenia obejmującego aspirynę i klopidogrel. W grupie kontrolnej pacjenci będą otrzymywać standardowe leczenie, w tym aspirynę i klopidogrel, przez 12 ± 1 tygodni. W okresie leczenia pacjenci w obu grupach będą również przyjmować aspirynę 100 mg raz dziennie i klopidogrel 75 mg raz dziennie przez 12±1 tygodni.

Całkowitą dzienną dawkę berberyny należy przyjmować oddzielnie rano i wieczorem w odstępie około 12 godzin. Pierwszego dnia okresu leczenia (Wizyta 1) dawka poranna (pierwsza dawka) berberyny zostanie podana 2-4 godziny po jednoczesnym przyjęciu aspiryny i klopidogrelu rano i bezpośrednio po pobraniu próbek krwi i moczu w celu określenia wyjściowej liczby płytek krwi gromadzone są testy funkcji. Od drugiego dnia kuracji poranna dawka berberyny będzie przyjmowana równocześnie z poranną aspiryną i klopidogrelem.

Po zakończeniu etapu 1 (wizyta 2), etapu 2 (wizyta 3) i etapu 3 (wizyta 4) (zakończenie leczenia, EOT) pacjenci powrócą do ośrodka badawczego. Podczas każdego etapu ostatnie poranne dawki wszystkich leków przeciwpłytkowych, w tym berberyny, aspiryny i klopidogrelu w ramieniu berberyjskim oraz aspiryny i klopidogrelu w ramieniu kontrolnym, będą podawane jednocześnie w ośrodku badawczym rano podczas wizyty 2 , odpowiednio Wizyta 3 i Wizyta 4.

Okres obserwacji rozpocznie się następnego dnia po Wizycie 4 i potrwa 4 ± 1 tydzień. W okresie obserwacji pacjenci w obu ramionach będą nadal przyjmować aspirynę i klopidogrel. Pod koniec okresu obserwacji pacjenci powrócą do ośrodka badawczego na wizytę bezpieczeństwa (wizyta 5).

W ramieniu berberyńskim próbki krwi i moczu do badań czynności płytek krwi będą pobierane 2-4 godziny po przyjęciu aspiryny i klopidogrelu rano i przed przyjęciem pierwszej dawki porannej berberyny podczas wizyty 1 oraz 2-4 godziny po poranne dawki berberyny, aspiryny i klopidogrelu są przyjmowane odpowiednio podczas wizyty 2, wizyty 3 i wizyty 4. W grupie kontrolnej próbki krwi i moczu do badań czynności płytek będą pobierane 2-4 godziny po podaniu porannych dawek kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu odpowiednio podczas Wizyty 1, Wizyty 2, Wizyty 3 i Wizyty 4.

W ramieniu Berberyny próbki krwi i moczu do oceny bezpieczeństwa zostaną pobrane podczas wizyty 0 oraz 2-4 godziny po pobraniu porannych dawek berberyny, aspiryny i klopidogrelu podczas wizyty 2, wizyty 3 i wizyty 4, a także jak podczas wizyty 5, odpowiednio. W Grupie Kontrolnej próbki krwi i moczu do oceny bezpieczeństwa będą pobierane na Wizycie 0 oraz 2-4 godziny po przyjęciu porannych dawek aspiryny i klopidogrelu na Wizycie 2, Wizycie 3 i Wizycie 4, a także na Odwiedź odpowiednio 5.

Zdarzenia niepożądane będą zbierane odpowiednio podczas wizyty 1, wizyty 2, wizyty 3, wizyty 4 i wizyty 5. Zdarzenia niedokrwienia serca i zdarzenia krwawienia będą zbierane odpowiednio podczas wizyty 2, wizyty 3 i wizyty 4.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest jednostka reakcji P2Y12 (PRU) oceniana testem VerifyNow 2-4 h po jednoczesnym przyjęciu wszystkich leków przeciwpłytkowych rano na koniec okresu leczenia (wizyta 4, EOT), tj. 12 (11-13) tydzień leczenia.

Wnioski

Badanie APLABE-PCI oceni przeciwpłytkowe działanie berberyny u pacjentów otrzymujących aspirynę i klopidogrel po PCI. Wynik niniejszego badania dostarczyłby danych farmakodynamicznych do zaprojektowania przyszłych badań wyników.