Anti-Thrombozyten-Wirkung von Berberin bei Patienten nach perkutaner Koronarintervention (APLABE-PCI)

Hintergrund

Bei Patienten nach perkutaner Koronarintervention (PCI) ist eine duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) mit Aspirin und einem Thrombozyten-P2Y12-Inhibitor obligatorisch. Clopidogrel ist der am weitesten verbreitete P2Y12-Hemmer mit Klasse-I-Empfehlung. Clopidogrel ist jedoch ein Prodrug, das eine sehr variable gerinnungshemmende Wirkung hat. Hyporeaktivität auf Clopidogrel war mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Ereignisse nach PCI verbunden.

Eine Erhöhung der Aspirin-Dosis konnte das Thromboserisiko nicht verringern, führte jedoch zu einem erhöhten Blutungsrisiko. Obwohl neue P2Y12-Hemmer eine stärkere gerinnungshemmende Wirkung haben und das Thromboserisiko im Vergleich zu Clopidogrel verringerten, wurde der Nutzen nur bei Patienten nachgewiesen, die sich einer PCI wegen akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung (NSTE-ACS) oder ST-Strecke mit mittlerem bis hohem Risiko unterzogen Höhenmyokardinfarkt (STEMI) und war auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Daher bleibt unklar, wie die Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten, die Aspirin und Clopidogrel nach PCI einnehmen, verbessert werden kann.

Berberin ist ein Isochinolin-Pflanzenalkaloid, das entzündungshemmende, antioxidative, antimikrobielle, antitumorale und immunmodulatorische Eigenschaften sowie blutdrucksenkende, hypoglykämische und cholesterinsenkende Wirkungen hat. In kleinen Studien, die an Patienten mit Bluthochdruck, Hypercholesterinämie und Diabetes durchgeführt wurden, hatte Berberin mit einer Tagesdosis von 600-1000 mg über 12 Wochen ein gutes Sicherheitsprofil und wurde gut vertragen.

Darüber hinaus zeigte Berberin eine gerinnungshemmende Wirkung. Nach In-vivo-Verabreichung bei Tieren hemmte Berberin die durch den P2Y12-Rezeptor vermittelte Ex-vivo-Thrombozytenaktivierung und die durch Adenosindiphosphat (ADP), Arachidonsäure (AA), Kollagen und Thrombin induzierte Ex-vivo-Thrombozytenaggregation, et al. Nach der Ex-vivo-Verabreichung hemmte Berberin die durch ADP, AA und Kollagen induzierte Ex-vivo-Synthese von Thromboxan B2 (TXB2) in tierischen Blutplättchen sowie die durch Kollagen induzierte Ex-vivo-Thrombozytenaggregation in einer dosisabhängigen Weise in Blutplättchen von gesunden menschlichen Probanden. Die gerinnungshemmende Wirkung von Berberin wurde jedoch nie bei Patienten untersucht, die DAPT nach PCI erhielten.

Entwurf

Die APLABE-PCI ist eine monozentrische, randomisierte, unverblindete, kontrollierte, dosiseskalierende Parallelgruppenstudie, die darauf ausgelegt ist, die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Berberin bei etwa 64 Patienten zu bewerten, die Aspirin und Clopidogrel erhalten, die an der > 8 aber ≤ 40 Wochen nach PCI.

Die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich etwa 19 Wochen pro Patient betragen, einschließlich einer Screening-Phase, einer 12 ± 1-wöchigen Behandlungsphase und einer 4 ± 1-wöchigen Nachbeobachtungsphase.

Der Besuchsplan wird wie folgt sein:

• Besuch 0 (V0): Tag -21 bis Tag -1, Screening/Anmeldung;
• Visite 1 (V1): Tag 1, Randomisierung/Erste Dosis;
• Visite 2 (V2): Woche 4±1, Dosisanpassung 1;
• Visite 3 (V3): Woche 8±1, Dosisanpassung 2;
• Visite 4 (V4): Woche 12±1, Ende der Behandlung (EOT)/Letzte Dosis; •Besuch 5 (V5): Woche 16±1, Sicherheitsbesuch.

Der Screening-Zeitraum beträgt bis zu 21 Tage. Sobald jeder Patient die Einverständniserklärung unterzeichnet hat, wird die Eignung des Patienten bewertet und entsprechende Laboruntersuchungen durchgeführt (Besuch 0). Alle Patienten nehmen während des Screeningzeitraums morgens weiterhin Aspirin und Clopidogrel ein.

Am ersten Tag des Behandlungszeitraums (Besuch 1) kehren geeignete Patienten in das Studienzentrum zurück und werden randomisiert dem Berberin-Arm und dem Kontrollarm zugewiesen. Im Berberin-Arm erhalten die Patienten Berberin 200 mg zweimal täglich für 4 ± 1 Wochen (Stufe 1); dann 300 mg zweimal täglich für 4 ± 1 Wochen (Stufe 2); dann 400 mg zweimal täglich für 4 ± 1 Wochen (Stadium 3) zusätzlich zur Standardbehandlung, einschließlich Aspirin und Clopidogrel. Im Kontrollarm erhalten die Patienten für 12 ± 1 Wochen eine Standardbehandlung, einschließlich Aspirin und Clopidogrel. Während des Behandlungszeitraums nehmen die Patienten in beiden Armen zusätzlich einmal täglich 100 mg Aspirin und einmal täglich 75 mg Clopidogrel für 12 ± 1 Wochen ein.

Die tägliche Gesamtdosis Berberin wird separat morgens und abends im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen. Am ersten Tag des Behandlungszeitraums (Besuch 1) wird die morgendliche Dosis (erste Dosis) von Berberin 2-4 Stunden nach der morgendlichen Einnahme von Aspirin und Clopidogrel und unmittelbar nach den Blut- und Urinproben für die Thrombozytenbasis verabreicht Funktionstests werden erhoben. Ab dem zweiten Tag der Behandlungsperiode wird die Morgendosis Berberin morgens gleichzeitig mit Aspirin und Clopidogrel eingenommen.

Am Ende von Stufe 1 (Besuch 2), Stufe 2 (Besuch 3) und Stufe 3 (Besuch 4) (Ende der Behandlung, EOT) kehren die Patienten in das Studienzentrum zurück. Während jeder Phase werden die letzten Morgendosen aller Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich Berberin, Aspirin und Clopidogrel im Berberin-Arm sowie Aspirin und Clopidogrel im Kontrollarm, gleichzeitig am Morgen von Besuch 2 im Studienzentrum verabreicht , Besuch 3 bzw. Besuch 4.

Eine Nachbeobachtungsphase beginnt am nächsten Tag nach Visite 4 und dauert 4 ± 1 Wochen. Während der Nachbeobachtungszeit werden die Patienten in beiden Armen weiterhin Aspirin und Clopidogrel einnehmen. Am Ende der Nachbeobachtungszeit kehren die Patienten für einen Sicherheitsbesuch (Besuch 5) in das Studienzentrum zurück.

Im Berberin-Arm werden die Blut- und Urinproben für die Thrombozytenfunktionstests 2-4 Stunden nach der morgendlichen Einnahme von Aspirin und Clopidogrel und vor der ersten Morgendosis Berberin bei Besuch 1 und 2-4 Stunden danach entnommen Die morgendlichen Dosen von Berberin, Aspirin und Clopidogrel werden jeweils bei Besuch 2, Besuch 3 und Besuch 4 eingenommen. Im Kontrollarm werden die Blut- und Urinproben für Thrombozytenfunktionstests 2–4 Stunden nach der morgendlichen Gabe von Aspirin und Clopidogrel bei Besuch 1, Besuch 2, Besuch 3 bzw. Besuch 4 entnommen.

Im Berberin-Arm werden die Blut- und Urinproben für die Sicherheitsbewertung bei Besuch 0 und 2-4 Stunden nach der morgendlichen Einnahme von Berberin, Aspirin und Clopidogrel bei Besuch 2, Besuch 3 und Besuch 4 entnommen wie bei Besuch 5. Im Kontrollarm werden die Blut- und Urinproben für die Sicherheitsbewertung bei Besuch 0 und 2–4 Stunden nach der morgendlichen Einnahme von Aspirin und Clopidogrel bei Besuch 2, Besuch 3 und Besuch 4 sowie danach entnommen Besuchen Sie jeweils 5.

Unerwünschte Ereignisse werden jeweils bei Besuch 1, Besuch 2, Besuch 3, Besuch 4 und Besuch 5 erfasst. Herzischämische Ereignisse und Blutungsereignisse werden bei Besuch 2, Besuch 3 bzw. Besuch 4 erfasst.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die P2Y12-Reaktionseinheit (PRU), die durch den VerifyNow-Assay 2–4 Stunden nach gleichzeitiger Einnahme aller Thrombozytenaggregationshemmer am Morgen am Ende der Behandlungsphase (Visit 4, EOT), d. h. am, bewertet wurde 12. (11.-13.) Behandlungswoche.

Schlussfolgerungen

Die APLABE-PCI-Studie wird die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Berberin bei Patienten untersuchen, die nach der PCI Aspirin und Clopidogrel erhalten. Das Ergebnis der vorliegenden Studie würde pharmakodynamische Daten für das Design zukünftiger Outcome-Studien liefern.