Berberiinin verihiutaleiden vastainen vaikutus potilailla perkutaanisen sepelvaltimon intervention jälkeen (APLABE-PCI)

Tausta

Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito (DAPT) aspiriinin ja verihiutaleiden P2Y12-estäjän kanssa on pakollinen potilailla perkutaanisen sepelvaltimon (PCI) jälkeen. Klopidogreeli on yleisimmin käytetty P2Y12-estäjä luokan I suosituksella. Klopidogreeli on kuitenkin aihiolääke, jolla on erittäin vaihteleva verihiutaleiden vastainen vaikutus. Klopidogreelin alhainen vaste liittyi tromboottisten tapahtumien riskiin PCI:n jälkeen.

Aspiriinin annoksen suurentaminen ei voinut vähentää tromboottiriskiä, ​​mutta johti kohonneeseen verenvuotoriskiin. Vaikka uusilla P2Y12:n estäjillä on tehokkaampi verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus ja ne vähensivät tromboottiriskiä klopidogreeliin verrattuna, hyöty osoitettiin vain potilailla, joille tehtiin PCI kohtalainen tai suuri riski ei-ST-segmentin nousun akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän (NSTE-ACS) tai ST-segmentin vuoksi. kohonnut sydäninfarkti (STEMI) ja siihen liittyi myös lisääntynyt verenvuotoriski. Siksi on epäselvää, kuinka parantaa verihiutaleiden torjuntaa potilailla, jotka käyttävät aspiriinia ja klopidogreelia PCI:n jälkeen.

Berberiini on isokinoliinikasvien alkaloidi, jolla on anti-inflammatorisia, antioksidantteja, antimikrobisia, kasvaimia ehkäiseviä ja immunomodulatorisia ominaisuuksia sekä verenpainetta alentavaa, verensokeria alentavaa ja kolesterolia alentavaa vaikutusta. Pienissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli verenpainetauti, hyperkolesterolemia ja diabetes, berberiinillä 600–1000 mg:n päiväannoksella 12 viikon ajan oli hyvä turvallisuusprofiili ja se oli hyvin siedetty.

Lisäksi berberiini osoitti verihiutaleita estävää vaikutusta. Eläimillä in vivo -annon jälkeen berberiini esti P2Y12-reseptorin välittämää ex vivo verihiutaleiden aktivaatiota ja adenosiinidifosfaatin (ADP), arakidonihapon (AA), kollageenin ja trombiinin et ai. aiheuttamaa ex vivo verihiutaleiden aggregaatiota. Ex vivo -annon jälkeen berberiini esti ADP:n, AA:n ja kollageenin indusoimaa ex vivo tromboksaani B2:n (TXB2) synteesiä eläinten verihiutaleissa sekä kollageenin indusoimaa ex vivo verihiutaleiden aggregaatiota annoksesta riippuvalla tavalla terveiden vapaaehtoisten ihmisten verihiutaleissa. Berberiinin verihiutaleiden vastaista vaikutusta ei kuitenkaan ole koskaan tutkittu potilailla, jotka saavat DAPT:tä PCI:n jälkeen.

Design

APLABE-PCI on yhden keskuksen, satunnaistettu, avoin, kontrolloitu, annosta nostava, rinnakkaisryhmätutkimus, joka on suunniteltu arvioimaan berberiinin verihiutaleiden vastaista vaikutusta noin 64 potilaalla, jotka saavat aspiriinia ja klopidogreelia ja jotka ovat > 8 mutta ≤ 40 viikkoa PCI:n jälkeen.

Tutkimuksen kokonaiskeston odotetaan olevan noin 19 viikkoa potilasta kohden, mukaan lukien seulontajakso, 12±1 viikon hoitojakso ja 4±1 viikon seurantajakso.

Vierailuaikataulu tulee olemaan seuraava:

• Vierailu 0 (V0): päivä -21 - päivä -1, seulonta/ilmoittautuminen;
• Käynti 1 (V1): Päivä 1, satunnaistaminen/ensimmäinen annos;
• Käynti 2 (V2): viikko 4±1, annoksen säätö 1;
• Käynti 3 (V3): viikko 8±1, annoksen säätö 2;
• Käynti 4 (V4): Viikko 12±1, Hoidon loppu (EOT) /Viimeinen annos; •Vierailu 5 (V5): Viikko 16±1, Turvakäynti.

Seulontajakso kestää enintään 21 päivää. Kun jokainen potilas on allekirjoittanut tietoisen suostumuksen, potilaan kelpoisuus arvioidaan ja siihen liittyvät laboratorioarvioinnit tehdään (käynti 0). Kaikki potilaat jatkavat aspiriinin ja klopidogreelin ottamista aamulla seulontajakson aikana.

Hoitojakson ensimmäisenä päivänä (käynti 1) kelvolliset potilaat palaavat tutkimuskeskukseen ja satunnaistetaan berberiinihaaraan ja kontrollihaaraan. Berberiinivarressa potilaat saavat berberiiniä 200 mg kahdesti päivässä 4±1 viikon ajan (vaihe 1); sitten 300 mg kahdesti päivässä 4±1 viikon ajan (vaihe 2); sitten 400 mg kahdesti vuorokaudessa 4±1 viikon ajan (vaihe 3) tavanomaisen hoidon, mukaan lukien aspiriini ja klopidogreeli, lisäksi. Kontrolliryhmässä potilaat saavat tavanomaista hoitoa, mukaan lukien aspiriinia ja klopidogreelia, 12±1 viikon ajan. Hoitojakson aikana molempien käsivarsien potilaat saavat myös aspiriinia 100 mg kerran vuorokaudessa ja klopidogreelia 75 mg kerran vuorokaudessa 12±1 viikon ajan.

Berberiinin kokonaisvuorokausiannos otetaan erikseen aamulla ja illalla noin 12 tunnin välein. Hoitojakson ensimmäisenä päivänä (käynti 1) berberiinin aamuannos (ensimmäinen annos) annetaan 2-4 tuntia aspiriinin ja klopidogreelin yhdessä ottamisen jälkeen aamulla ja välittömästi veri- ja virtsanäytteiden verihiutaleiden perustason määrittämisen jälkeen. toimintatestit kerätään. Hoitojakson toisesta päivästä lähtien berberiinin aamuannos otetaan samanaikaisesti aspiriinin ja klopidogreelin kanssa aamulla.

Vaiheen 1 (käynti 2), vaiheen 2 (käynti 3) ja vaiheen 3 (käynti 4) (hoidon loppu, EOT) lopussa potilaat palaavat tutkimuskeskukseen. Jokaisen vaiheen aikana viimeiset aamuannokset kaikkia verihiutaleita estäviä aineita, mukaan lukien berberiini, aspiriini ja klopidogreeli berberiinihaarassa sekä aspiriini ja klopidogreeli kontrolliryhmässä, annetaan samanaikaisesti tutkimuskeskuksessa aamulla käynnillä 2 , Käynti 3 ja Käynti 4, vastaavasti.

Seurantajakso alkaa seuraavana päivänä käynnin 4 jälkeen ja jatkuu 4±1 viikkoa. Seurantajakson aikana molempien käsivarsien potilaat jatkavat aspiriinin ja klopidogreelin käyttöä. Seurantajakson lopussa potilaat palaavat tutkimuskeskukseen turvallisuuskäynnille (käynti 5).

Berberiinivarressa veri- ja virtsanäytteet verihiutaleiden toimintakokeita varten otetaan 2-4 tuntia aspiriinin ja klopidogreelin ottamisen jälkeen aamulla ja ennen ensimmäistä berberiiniannosta aamulla käynnillä 1 ja 2-4 tuntia sen jälkeen. berberiinin, aspiriinin ja klopidogreelin aamuannokset otetaan vierailulla 2, vierailulla 3 ja vierailulla 4. Kontrolliryhmässä veri- ja virtsanäytteet verihiutaleiden toimintakokeita varten kerätään 2–4 tuntia sen jälkeen, kun aamulla annettiin aspiriinia ja klopidogreelia käynnillä 1, käynnillä 2, käynnillä 3 ja käynnillä 4.

Berberiinivarressa veri- ja virtsanäytteet otetaan turvallisuusarviointia varten käynnillä 0 ja 2-4 tuntia berberiinin, aspiriinin ja klopidogreelin aamuannoksen ottamisen jälkeen myös käynnillä 2, käynnillä 3 ja käynnillä 4 kuten vierailulla 5. Kontrolliryhmässä veri- ja virtsanäytteet turvallisuuden arviointia varten kerätään käynnillä 0 ja 2-4 tuntia aspiriinin ja klopidogreelin aamuannosten ottamisen jälkeen käynnillä 2, käynnillä 3 ja käynnillä 4 sekä Käy osoitteessa 5.

Haitalliset tapahtumat kerätään käynniltä 1, käynniltä 2, käynniltä 3, käynniltä 4 ja käynniltä 5. Sydämen iskeemiset tapahtumat ja verenvuototapahtumat kerätään käynnillä 2, käynnillä 3 ja käynnillä 4.

Tutkimuksen ensisijainen päätepiste on P2Y12-reaktioyksikkö (PRU), joka on arvioitu VerifyNow-määrityksellä 2–4 tuntia sen jälkeen, kun kaikki verihiutaleiden vastaiset aineet on otettu samanaikaisesti aamulla hoitojakson lopussa (käynti 4, EOT), eli 12. (11.-13.) hoitoviikko.

Johtopäätökset

APLABE-PCI-tutkimuksessa arvioidaan berberiinin verihiutaleiden vastaista vaikutusta potilailla, jotka saavat aspiriinia ja klopidogreelia PCI:n jälkeen. Tämän tutkimuksen tulos antaisi farmakodynaamisia tietoja tulevien tulostutkimusten suunnittelua varten.