Effetto antipiastrinico della berberina nei pazienti dopo intervento coronarico percutaneo (APLABE-PCI)

Sfondo

La doppia terapia antipiastrinica (DAPT) con aspirina e un inibitore piastrinico P2Y12 è obbligatoria nei pazienti dopo intervento coronarico percutaneo (PCI). Clopidogrel è l'inibitore P2Y12 più utilizzato con raccomandazione di classe I. Tuttavia, il clopidogrel è un profarmaco che ha un effetto antipiastrinico molto variabile. L'ipo-reattività al clopidogrel è stata associata ad un aumentato rischio di eventi trombotici dopo PCI.

L'aumento della dose di aspirina non ha potuto ridurre il rischio trombotico, ma ha comportato un elevato rischio di sanguinamento. Sebbene i nuovi inibitori P2Y12 abbiano un effetto antipiastrinico più potente e abbiano ridotto il rischio trombotico rispetto a clopidogrel, il beneficio è stato dimostrato solo in pazienti sottoposti a PCI per sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS) o sindrome coronarica del tratto ST a rischio da moderato ad alto elevazione dell'infarto del miocardio (STEMI) ed è stato anche associato ad un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, come migliorare la terapia antipiastrinica nei pazienti che assumono aspirina e clopidogrel dopo PCI rimane poco chiaro.

La berberina è un alcaloide vegetale isochinolinico che ha proprietà antinfiammatorie, antiossidanti, antimicrobiche, antitumorali e immunomodulatorie, nonché effetti antiipertensivi, ipoglicemizzanti e ipocolesterolemizzanti. In piccoli studi condotti su pazienti con ipertensione, ipercolesterolemia e diabete, la berberina con una dose giornaliera di 600-1000 mg per 12 settimane ha mostrato un buon profilo di sicurezza ed è stata ben tollerata.

Inoltre, la berberina ha dimostrato un effetto antipiastrinico. Dopo la somministrazione in vivo negli animali, la berberina ha inibito l'attivazione piastrinica ex vivo mediata dal recettore P2Y12 e l'aggregazione piastrinica ex vivo indotta da adenosina difosfato (ADP), acido arachidonico (AA), collagene e trombina, et al. Dopo la somministrazione ex vivo, la berberina ha inibito la sintesi ex vivo del trombossano B2 (TXB2) indotta da ADP, AA e collagene nelle piastrine animali, nonché l'aggregazione piastrinica ex vivo indotta dal collagene in modo dose-dipendente nelle piastrine di volontari umani sani. Tuttavia, l'effetto antipiastrinico della berberina non è mai stato studiato nei pazienti trattati con DAPT dopo PCI.

Disegno

L'APLABE-PCI è uno studio monocentrico, randomizzato, in aperto, controllato, a dosi crescenti, a gruppi paralleli, progettato per valutare l'effetto antipiastrinico della berberina in circa 64 pazienti trattati con aspirina e clopidogrel che sono a > 8 ma ≤ 40 settimane dopo PCI.

La durata totale dello studio dovrebbe essere di circa 19 settimane per paziente, compreso un periodo di screening, un periodo di trattamento di 12±1 settimane e un periodo di follow-up di 4±1 settimane.

Il calendario delle visite sarà il seguente:

• Visita 0 (V0): dal giorno -21 al giorno -1, screening/iscrizione;
• Visita 1 (V1): Giorno 1, Randomizzazione/Prima dose;
• Visita 2 (V2): Settimana 4±1, Aggiustamento della dose 1;
• Visita 3 (V3): settimana 8±1, aggiustamento della dose 2;
• Visita 4 (V4): Settimana 12±1, Fine del trattamento (EOT)/Ultima dose; •Visita 5 (V5): settimana 16±1, visita di sicurezza.

Il periodo di screening sarà fino a 21 giorni. Una volta che ciascun paziente avrà firmato il consenso informato, verrà valutata l'idoneità del paziente e verranno effettuate le relative valutazioni di laboratorio (Visita 0). Tutti i pazienti continueranno a prendere aspirina e clopidogrel al mattino durante il periodo di screening.

Il primo giorno del periodo di trattamento (Visita 1), i pazienti idonei torneranno al centro dello studio e saranno randomizzati nel braccio Berberine e nel braccio di controllo. Nel braccio berberina, i pazienti riceveranno berberina 200 mg due volte al giorno per 4 ± 1 settimane (fase 1); poi, 300 mg due volte al giorno per 4±1 settimane (Fase 2); quindi, 400 mg due volte al giorno per 4±1 settimane (Fase 3) in aggiunta al trattamento standard, inclusi aspirina e clopidogrel. Nel braccio di controllo, i pazienti riceveranno un trattamento standard, inclusi aspirina e clopidogrel, per 12±1 settimane. Durante il periodo di trattamento, i pazienti di entrambi i bracci assumeranno anche aspirina 100 mg una volta al giorno e clopidogrel 75 mg una volta al giorno per 12±1 settimane.

La dose giornaliera totale di berberina sarà assunta separatamente al mattino e alla sera in un intervallo di circa 12 ore. Il primo giorno del periodo di trattamento (Visita 1), la dose mattutina (prima dose) di berberina verrà somministrata 2-4 ore dopo l'assunzione contemporanea di aspirina e clopidogrel al mattino e immediatamente dopo i campioni di sangue e di urina per la conta piastrinica al basale vengono raccolti test funzionali. Dal secondo giorno del periodo di trattamento, la dose mattutina di berberina verrà assunta contemporaneamente all'aspirina e al clopidogrel al mattino.

Al termine della Fase 1 (Visita 2), della Fase 2 (Visita 3) e della Fase 3 (Visita 4) (fine del trattamento, EOT), i pazienti torneranno al centro dello studio. Durante ogni fase, le ultime dosi mattutine di tutti gli agenti antiaggreganti piastrinici, inclusi berberina, aspirina e clopidogrel nel braccio Berberine, così come aspirina e clopidogrel nel braccio di controllo, saranno somministrate simultaneamente presso il centro studi la mattina della Visita 2 , Visita 3 e Visita 4, rispettivamente.

Un periodo di follow-up inizierà il giorno successivo alla Visita 4 e continuerà per 4±1 settimane. Durante il periodo di follow-up, i pazienti di entrambi i bracci continueranno ad assumere aspirina e clopidogrel. Al termine del periodo di follow-up, i pazienti torneranno al centro studi per una visita di sicurezza (Visita 5).

Nel braccio Berberine, i campioni di sangue e urina per i test di funzionalità piastrinica saranno ottenuti 2-4 ore dopo l'assunzione di aspirina e clopidogrel al mattino e prima che la prima dose mattutina di berberina venga assunta alla Visita 1, e 2-4 ore dopo le dosi mattutine di berberina, aspirina e clopidogrel vengono assunte rispettivamente alla Visita 2, alla Visita 3 e alla Visita 4. Nel braccio di controllo, i campioni di sangue e urina per i test di funzionalità piastrinica saranno raccolti 2-4 ore dopo la somministrazione delle dosi mattutine di aspirina e clopidogrel rispettivamente alla Visita 1, Visita 2, Visita 3 e Visita 4.

Nel braccio Berberine, i campioni di sangue e urina per la valutazione della sicurezza saranno raccolti alla Visita 0 e 2-4 ore dopo che le dosi mattutine di berberina, aspirina e clopidogrel sono state prelevate anche alla Visita 2, alla Visita 3 e alla Visita 4 come alla Visita 5, rispettivamente. Nel braccio di controllo, i campioni di sangue e urina per la valutazione della sicurezza saranno raccolti alla Visita 0 e 2-4 ore dopo l'assunzione delle dosi mattutine di aspirina e clopidogrel alla Visita 2, alla Visita 3 e alla Visita 4, nonché al Visita 5, rispettivamente.

Gli eventi avversi saranno raccolti rispettivamente alla Visita 1, alla Visita 2, alla Visita 3, alla Visita 4 e alla Visita 5. Gli eventi ischemici cardiaci e gli eventi emorragici saranno raccolti rispettivamente alla Visita 2, alla Visita 3 e alla Visita 4.

L'endpoint primario dello studio è l'unità di reazione P2Y12 (PRU) valutata mediante il test VerifyNow 2-4 ore dopo che tutti gli agenti antipiastrinici sono stati assunti contemporaneamente al mattino alla fine del periodo di trattamento (Visita 4, EOT), cioè il 12a (11a-13a) settimana di trattamento.

Conclusioni

Lo studio APLABE-PCI valuterà l'effetto antipiastrinico della berberina nei pazienti trattati con aspirina e clopidogrel dopo PCI. Il risultato del presente studio fornirebbe dati farmacodinamici per la progettazione di futuri studi sui risultati.