Efeito Antiplaquetário da Berberina em Pacientes Após Intervenção Coronária Percutânea (APLABE-PCI)

Fundo

A terapia antiplaquetária dupla (DAPT) com aspirina e um inibidor de plaquetas P2Y12 é obrigatória em pacientes após intervenção coronária percutânea (ICP). O clopidogrel é o inibidor de P2Y12 mais utilizado com recomendação de classe I. No entanto, o clopidogrel é um pró-fármaco com efeito antiplaquetário altamente variável. A hiporesponsividade ao clopidogrel foi associada ao aumento do risco de eventos trombóticos após ICP.

O aumento da dose de aspirina não reduziu o risco trombótico, mas resultou em risco elevado de sangramento. Embora os novos inibidores de P2Y12 tenham efeito antiplaquetário mais potente e reduzam o risco trombótico em comparação com o clopidogrel, o benefício foi demonstrado apenas em pacientes submetidos a ICP para síndrome coronariana aguda sem elevação do segmento ST (SCANSTE) de risco moderado a alto ou síndrome coronariana aguda do segmento ST infarto agudo do miocárdio (STEMI) e também foi associado com aumento do risco de sangramento. Portanto, ainda não está claro como melhorar a terapia antiplaquetária em pacientes em uso de aspirina e clopidogrel após ICP.

A berberina é um alcalóide vegetal isoquinolínico que possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antimicrobianas, antitumorais e imunomoduladoras, bem como efeitos anti-hipertensivos, hipoglicêmicos e redutores do colesterol. Em pequenos estudos conduzidos em pacientes com hipertensão, hipercolesterolemia e diabetes, a berberina com uma dose diária de 600-1000 mg por 12 semanas apresentou bom perfil de segurança e foi bem tolerada.

Além disso, a berberina demonstrou efeito antiplaquetário. Após administração in vivo em animais, a berberina inibiu a ativação plaquetária ex vivo mediada pelo receptor P2Y12 e a agregação plaquetária ex vivo induzida por difosfato de adenosina (ADP), ácido araquidônico (AA), colágeno e trombina, et al. Após a administração ex vivo, a berberina inibiu a síntese ex vivo de tromboxano B2 (TXB2) induzida por ADP, AA e colágeno em plaquetas animais, bem como a agregação plaquetária ex vivo induzida por colágeno de maneira dependente da dose em plaquetas de voluntários humanos saudáveis. No entanto, o efeito antiplaquetário da berberina nunca foi investigado em pacientes que receberam DAPT após ICP.

Projeto

O APLABE-PCI é um estudo de centro único, randomizado, aberto, controlado, de aumento de dose, de grupos paralelos, projetado para avaliar o efeito antiplaquetário da berberina em aproximadamente 64 pacientes recebendo aspirina e clopidogrel que estão em > 8 mas ≤ 40 semanas após ICP.

Espera-se que a duração total do estudo seja de aproximadamente 19 semanas por paciente, incluindo um período de triagem, um período de tratamento de 12±1 semanas e um período de acompanhamento de 4±1 semanas.

A programação da visita será a seguinte:

• Visita 0 (V0): Dia -21 ao Dia -1, Triagem/Inscrição;
• Visita 1 (V1): Dia 1, Randomização/Primeira dose;
• Visita 2 (V2): Semana 4±1, Ajuste de dose 1;
• Visita 3 (V3): Semana 8±1, Ajuste de dose 2;
• Visita 4 (V4): Semana 12±1, Fim do Tratamento (EOT) /Última dose; •Visita 5 (V5): Semana 16±1, Visita de segurança.

O período de triagem será de até 21 dias. Uma vez que cada paciente tenha assinado o consentimento informado, a elegibilidade do paciente será avaliada e as avaliações laboratoriais relacionadas serão realizadas (Visita 0). Todos os pacientes continuarão tomando aspirina e clopidogrel pela manhã durante o período de triagem.

No primeiro dia do período de tratamento (visita 1), os pacientes elegíveis retornarão ao centro de estudo e serão randomizados para o braço berberina e o braço controle. No Braço da Berberina, os pacientes receberão 200 mg de berberina duas vezes ao dia por 4±1 semanas (Estágio 1); depois, 300 mg duas vezes ao dia por 4±1 semanas (Estágio 2); depois, 400 mg duas vezes ao dia por 4±1 semanas (Estágio 3) além do tratamento padrão, incluindo aspirina e clopidogrel. No braço de controle, os pacientes receberão tratamento padrão, incluindo aspirina e clopidogrel, por 12±1 semanas. Durante o período de tratamento, os pacientes em ambos os braços também tomarão aspirina 100 mg uma vez ao dia e clopidogrel 75 mg uma vez ao dia por 12±1 semanas.

A dose diária total de berberina será tomada separadamente pela manhã e à noite em um intervalo de aproximadamente 12 horas. No primeiro dia do período de tratamento (Visita 1), a dose matinal (primeira dose) de berberina será administrada 2-4 horas após a aspirina e o clopidogrel serem tomados juntos pela manhã e imediatamente após as amostras de sangue e urina para plaquetas basais testes de função são coletados. Desde o segundo dia do período de tratamento, a dose matinal de berberina será tomada simultaneamente com aspirina e clopidogrel pela manhã.

No final do Estágio 1 (Visita 2), Estágio 2 (Visita 3) e Estágio 3 (Visita 4) (final do tratamento, EOT), os pacientes retornarão ao centro de estudo. Durante cada estágio, as últimas doses matinais de todos os agentes antiplaquetários, incluindo berberina, aspirina e clopidogrel no Braço Berberina, bem como aspirina e clopidogrel no Braço Controle, serão administradas simultaneamente no centro de estudo pela manhã na Visita 2 , Visita 3 e Visita 4, respectivamente.

Um período de acompanhamento começará no dia seguinte após a Visita 4 e continuará por 4±1 semanas. Durante o período de acompanhamento, os pacientes de ambos os braços continuarão tomando aspirina e clopidogrel. Ao final do período de acompanhamento, os pacientes retornarão ao centro de estudo para uma visita de segurança (Visita 5).

No Braço da Berberina, as amostras de sangue e urina para os testes de função plaquetária serão obtidas 2-4 horas após a ingestão de aspirina e clopidogrel pela manhã e antes da primeira dose matinal de berberina ser tomada na Visita 1 e 2-4 horas após as doses matinais de berberina, aspirina e clopidogrel são tomadas na Visita 2, Visita 3 e Visita 4, respectivamente. No Braço de Controle, as amostras de sangue e urina para testes de função plaquetária serão coletadas 2-4 horas após as doses matinais de aspirina e clopidogrel serem administradas na Visita 1, Visita 2, Visita 3 e Visita 4, respectivamente.

No Berberine Arm, as amostras de sangue e urina para avaliação de segurança serão coletadas na Visita 0 e 2-4 horas após as doses matinais de berberina, aspirina e clopidogrel serem tomadas na Visita 2, Visita 3 e Visita 4, também como na Visita 5, respectivamente. No Braço Controle, as amostras de sangue e urina para avaliação de segurança serão coletadas na Visita 0, e 2-4 horas após as doses matinais de aspirina e clopidogrel serem tomadas na Visita 2, Visita 3 e Visita 4, bem como na Visite 5, respectivamente.

Os eventos adversos serão coletados na Visita 1, Visita 2, Visita 3, Visita 4 e Visita 5, respectivamente. Eventos isquêmicos cardíacos e eventos hemorrágicos serão coletados na Visita 2, Visita 3 e Visita 4, respectivamente.

O endpoint primário do estudo é a unidade de reação P2Y12 (PRU) avaliada pelo ensaio VerifyNow 2-4 h após todos os agentes antiplaquetários serem administrados simultaneamente pela manhã no final do período de tratamento (visita 4, EOT), ou seja, no 12ª (11ª-13ª) semana de tratamento.

Conclusões

O estudo APLABE-PCI avaliará o efeito antiplaquetário da berberina em pacientes recebendo aspirina e clopidogrel após a ICP. O resultado do presente estudo forneceria dados farmacodinâmicos para o desenho de futuros estudos de resultados.