Anti-trombocyteffekt av berberin hos patienter efter perkutan kranskärlsintervention (APLABE-PCI)

Bakgrund

Dubbel antitrombocythämmare (DAPT) med acetylsalicylsyra och en trombocyt-P2Y12-hämmare är obligatorisk hos patienter efter perkutan kranskärlsintervention (PCI). Clopidogrel är den mest använda P2Y12-hämmaren med klass I-rekommendation. Emellertid är klopidogrel en prodrug som har mycket varierande trombocythämmande effekt. Hyporespons på klopidogrel var associerad med ökad risk för trombotiska händelser efter PCI.

En ökning av dosen av acetylsalicylsyra kunde inte minska trombotisk risk men resulterade i förhöjd blödningsrisk. Även om nya P2Y12-hämmare har mer potent trombocythämmande effekt och minskade trombosrisken jämfört med klopidogrel, visades fördelen endast hos patienter som genomgår PCI för måttlig till hög risk för akut koronarsyndrom utan ST-segmentförhöjning (NSTE-ACS) eller ST-segment förhöjd hjärtinfarkt (STEMI) och var också associerad med ökad blödningsrisk. Därför är det fortfarande oklart hur man kan förbättra trombocytbehandlingen hos patienter som tar aspirin och klopidogrel efter PCI.

Berberin är en isokinolin växtalkaloid som har antiinflammatoriska, antioxidanta, antimikrobiella, antitumorala och immunmodulerande egenskaper, såväl som antihypertensiva, hypoglykemiska och kolesterolsänkande effekter. I små studier utförda på patienter med hypertoni, hyperkolesterolemi och diabetes hade berberin med en daglig dos på 600-1000 mg under 12 veckor en god säkerhetsprofil och tolererades väl.

Dessutom visade berberin antiblodplättseffekt. Efter in vivo-administrering på djur hämmade berberin ex vivo trombocytaktivering medierad av P2Y12-receptor och ex vivo trombocytaggregation inducerad av adenosindifosfat (ADP), arakidonsyra (AA), kollagen och trombin, et al. Efter ex vivo administrering hämmade berberin ex vivo tromboxan B2 (TXB2) syntes inducerad av ADP, AA och kollagen i djurblodplättar, såväl som ex vivo trombocytaggregation inducerad av kollagen på ett dosberoende sätt i blodplättar från friska mänskliga frivilliga. Den trombocythämmande effekten av berberin har dock aldrig undersökts hos patienter som får DAPT efter PCI.

Design

APLABE-PCI är en enkelcenter, randomiserad, öppen, kontrollerad, dos-eskalerande, parallellgruppsstudie, som är utformad för att bedöma den trombocytdämpande effekten av berberin hos cirka 64 patienter som får acetylsalicylsyra och klopidogrel som är på > 8 men ≤ 40 veckor efter PCI.

Den totala studietiden förväntas vara cirka 19 veckor per patient, inklusive en screeningperiod, en 12±1 veckas behandlingsperiod och en 4±1 veckas uppföljningsperiod.

Besöksschemat kommer att se ut som följer:

• Besök 0 (V0): dag -21 till dag -1, screening/registrering;
• Besök 1 (V1): Dag 1, Randomisering/Första dosen;
• Besök 2 (V2): Vecka 4±1, Dosjustering 1;
• Besök 3 (V3): Vecka 8±1, Dosjustering 2;
• Besök 4 (V4): Vecka 12±1, avslutad behandling (EOT) /Sista dos; •Besök 5 (V5): Vecka 16±1, Säkerhetsbesök.

Granskningsperioden kommer att vara upp till 21 dagar. När varje patient har undertecknat det informerade samtycket kommer patientens behörighet att utvärderas och relaterade laboratoriebedömningar kommer att göras (besök 0). Alla patienter kommer att fortsätta att ta aspirin och klopidogrel på morgonen under screeningsperioden.

På den första dagen av behandlingsperioden (besök 1) kommer kvalificerade patienter att återvända till studiecentret och randomiseras till Berberine-armen och kontrollarmen. I Berberine-armen kommer patienter att få berberin 200 mg två gånger dagligen i 4±1 veckor (steg 1); sedan, 300 mg två gånger dagligen i 4±1 veckor (steg 2); sedan, 400 mg två gånger dagligen i 4±1 veckor (steg 3) utöver standardbehandling, inklusive acetylsalicylsyra och klopidogrel. I kontrollarmen kommer patienter att få standardbehandling, inklusive acetylsalicylsyra och klopidogrel, i 12±1 veckor. Under behandlingsperioden kommer patienter i båda armarna också att ta aspirin 100 mg en gång dagligen och klopidogrel 75 mg en gång dagligen i 12±1 veckor.

Den totala dagliga dosen berberin tas separat på morgonen och på kvällen med cirka 12 timmars intervall. På den första dagen av behandlingsperioden (besök 1) kommer morgondosen (första dosen) av berberin att ges 2-4 timmar efter det att acetylsalicylsyra och klopidogrel tagits tillsammans på morgonen och omedelbart efter blod- och urinproverna för baslinjetrombocyter funktionstester samlas in. Sedan den andra dagen av behandlingsperioden kommer morgondosen av berberin att tas samtidigt med acetylsalicylsyra och klopidogrel på morgonen.

I slutet av steg 1 (besök 2), steg 2 (besök 3) och steg 3 (besök 4) (slut på behandlingen, EOT), kommer patienterna att återvända till studiecentret. Under varje steg kommer de sista morgondoserna av alla trombocythämmande medel, inklusive berberin, acetylsalicylsyra och klopidogrel i berberinarmen, samt acetylsalicylsyra och klopidogrel i kontrollarmen, att administreras samtidigt på studiecentret på morgonen vid besök 2 , Besök 3 respektive Besök 4.

En uppföljningsperiod börjar nästa dag efter besök 4 och kommer att pågå i 4±1 veckor. Under uppföljningsperioden kommer patienter i båda armarna att fortsätta att ta aspirin och klopidogrel. I slutet av uppföljningsperioden återvänder patienterna till studiecentret för ett säkerhetsbesök (besök 5).

I berberinarmen kommer blod- och urinproverna för blodplättsfunktionstester att tas 2-4 timmar efter att aspirin och klopidogrel tagits på morgonen och innan den första morgondosen berberin tas vid besök 1, och 2-4 timmar efter morgondoserna av berberin, aspirin och klopidogrel tas vid besök 2, besök 3 respektive besök 4. I kontrollarmen kommer blod- och urinproverna för blodplättsfunktionstester att tas 2-4 timmar efter att morgondoserna av acetylsalicylsyra och klopidogrel ges vid besök 1, besök 2, besök 3 respektive besök 4.

I berberinarmen kommer blod- och urinproverna för säkerhetsbedömning att samlas in vid besök 0, och 2-4 timmar efter att morgondoserna av berberin, acetylsalicylsyra och klopidogrel tagits vid besök 2, besök 3 och besök 4, också som vid besök 5, respektive. I kontrollarmen kommer blod- och urinproverna för säkerhetsbedömning att samlas in vid besök 0, och 2-4 timmar efter att morgondoserna av acetylsalicylsyra och klopidogrel tagits vid besök 2, besök 3 och besök 4, samt på Besök 5, respektive.

Biverkningar kommer att samlas in vid besök 1, besök 2, besök 3, besök 4 respektive besök 5. Hjärta ischemiska händelser och blödningar kommer att samlas in vid besök 2, besök 3 respektive besök 4.

Studiens primära effektmått är P2Y12-reaktionsenhet (PRU) bedömd med VerifyNow-analysen 2-4 timmar efter att alla trombocythämmande medel tagits samtidigt på morgonen i slutet av behandlingsperioden (besök 4, EOT), dvs. 12:e (11:e-13:e) behandlingsveckan.

Slutsatser

APLABE-PCI-studien kommer att utvärdera den trombocytdämpande effekten av berberin hos patienter som får aspirin och klopidogrel efter PCI. Resultatet av denna studie skulle ge farmakodynamiska data för utformningen av framtida resultatstudier.