Anti-blodpladeeffekt af berberin hos patienter efter perkutan koronar intervention (APLABE-PCI)

Baggrund

Dobbelt antiblodpladebehandling (DAPT) med aspirin og en trombocyt-P2Y12-hæmmer er obligatorisk hos patienter efter perkutan koronar intervention (PCI). Clopidogrel er den mest udbredte P2Y12-hæmmer med klasse I-anbefaling. Clopidogrel er dog et pro-lægemiddel, som har meget varierende trombocythæmmende virkning. Hyporespons på clopidogrel var forbundet med øget risiko for trombotiske hændelser efter PCI.

Forøgelse af dosis af aspirin kunne ikke reducere trombotisk risiko, men resulterede i forhøjet blødningsrisiko. Selvom nye P2Y12-hæmmere har mere potent trombocythæmmende virkning og reducerede trombotisk risiko sammenlignet med clopidogrel, blev fordelen kun påvist hos patienter, der gennemgår PCI for moderat til høj risiko ikke-ST-segment elevation akut koronarsyndrom (NSTE-ACS) eller ST-segment elevation myokardieinfarkt (STEMI) og var også forbundet med øget blødningsrisiko. Derfor er det stadig uklart, hvordan man kan forbedre trombocythæmmende behandling hos patienter, der tager aspirin og clopidogrel efter PCI.

Berberin er et isoquinolin plantealkaloid, som har anti-inflammatoriske, antioxidante, antimikrobielle, antitumorale og immunmodulerende egenskaber samt antihypertensive, hypoglykæmiske og kolesterolsænkende virkninger. I små undersøgelser udført med patienter med hypertension, hyperkolesterolæmi og diabetes havde berberin med en daglig dosis på 600-1000 mg i 12 uger en god sikkerhedsprofil og blev godt tolereret.

Derudover udviste berberin blodpladehæmmende virkning. Efter in vivo-administration i dyr inhiberede berberin ex vivo blodpladeaktivering medieret af P2Y12-receptor og ex vivo blodpladeaggregering induceret af adenosindiphosphat (ADP), arachidonsyre (AA), kollagen og thrombin, et al. Efter ex vivo administration hæmmede berberin ex vivo thromboxan B2 (TXB2) syntese induceret af ADP, AA og kollagen i dyreblodplader, såvel som ex vivo blodpladeaggregering induceret af kollagen på en dosisafhængig måde i blodplader fra raske menneskelige frivillige. Imidlertid er den trombocythæmmende virkning af berberin aldrig blevet undersøgt hos patienter, der får DAPT efter PCI.

Design

APLABE-PCI er et enkeltcenter, randomiseret, åbent, kontrolleret, dosiseskalerende, parallelgruppestudie, som er designet til at vurdere den trombocythæmmende virkning af berberin hos ca. 64 patienter, der får aspirin og clopidogrel, som er på > 8 men ≤ 40 uger efter PCI.

Den samlede undersøgelsesvarighed forventes at være ca. 19 uger pr. patient, inklusive en screeningsperiode, en 12±1 uges behandlingsperiode og en 4±1 uges opfølgningsperiode.

Besøgsplanen vil være som følger:

• Besøg 0 (V0): Dag -21 til Dag -1, Screening/Tilmelding;
• Besøg 1 (V1): Dag 1, Randomisering/Første dosis;
• Besøg 2 (V2): Uge 4±1, Dosisjustering 1;
• Besøg 3 (V3): Uge 8±1, Dosisjustering 2;
• Besøg 4 (V4): Uge 12±1, Behandlingsslut (EOT)/Sidste dosis; •Besøg 5 (V5): Uge 16±1, Sikkerhedsbesøg.

Screeningsperioden vil være op til 21 dage. Når hver patient har underskrevet det informerede samtykke, vil patientens berettigelse blive evalueret, og relaterede laboratorievurderinger vil blive taget (besøg 0). Alle patienter vil fortsætte med at tage aspirin og clopidogrel om morgenen i screeningsperioden.

På den første dag i behandlingsperioden (besøg 1) vil kvalificerede patienter vende tilbage til undersøgelsescentret og blive randomiseret til Berberine-armen og kontrolarmen. I Berberine-armen vil patienter modtage berberin 200 mg to gange dagligt i 4±1 uger (stadie 1); derefter 300 mg to gange dagligt i 4±1 uger (trin 2); derefter 400 mg to gange dagligt i 4±1 uger (trin 3) ud over standardbehandling, inklusive aspirin og clopidogrel. I kontrolarmen vil patienter modtage standardbehandling, inklusive aspirin og clopidogrel, i 12±1 uger. I behandlingsperioden vil patienter i begge arme også tage aspirin 100 mg én gang dagligt og clopidogrel 75 mg én gang dagligt i 12±1 uger.

Den samlede daglige dosis berberin tages separat om morgenen og om aftenen med ca. 12 timers interval. På den første dag i behandlingsperioden (besøg 1) vil morgendosis (første dosis) af berberin blive givet 2-4 timer efter aspirin og clopidogrel er taget sammen om morgenen og umiddelbart efter blod- og urinprøverne for baseline trombocytter funktionstests indsamles. Siden den anden dag af behandlingsperioden tages morgendosis berberin samtidig med aspirin og clopidogrel om morgenen.

I slutningen af ​​trin 1 (besøg 2), trin 2 (besøg 3) og trin 3 (besøg 4) (slut på behandling, EOT), vil patienterne vende tilbage til studiecentret. Under hvert trin vil de sidste morgendoser af alle trombocythæmmende midler, inklusive berberin, aspirin og clopidogrel i Berberine-armen, samt aspirin og clopidogrel i kontrolarmen, blive administreret samtidigt i undersøgelsescentret om morgenen på besøg 2. , Besøg 3 og Besøg 4, henholdsvis.

En opfølgningsperiode begynder den næste dag efter besøg 4 og fortsætter i 4±1 uge. I opfølgningsperioden vil patienter i begge arme fortsætte med at tage aspirin og clopidogrel. Ved afslutningen af ​​opfølgningsperioden vender patienterne tilbage til studiecentret for et sikkerhedsbesøg (besøg 5).

I berberinarmen vil blod- og urinprøverne til blodpladefunktionstest blive taget 2-4 timer efter aspirin og clopidogrel tages om morgenen og før den første morgendosis berberin tages på besøg 1 og 2-4 timer efter. morgendoserne af berberin, aspirin og clopidogrel tages på henholdsvis besøg 2, besøg 3 og besøg 4. I kontrolarmen vil blod- og urinprøverne til blodpladefunktionstest blive indsamlet 2-4 timer efter, at morgendoserne af aspirin og clopidogrel er givet på henholdsvis besøg 1, besøg 2, besøg 3 og besøg 4.

I berberinarmen vil blod- og urinprøverne til sikkerhedsvurdering blive indsamlet ved besøg 0, og 2-4 timer efter, at morgendoserne af berberin, aspirin og clopidogrel er taget på besøg 2, besøg 3 og besøg 4, samt som på henholdsvis besøg 5. I kontrolarmen vil blod- og urinprøverne til sikkerhedsvurdering blive opsamlet på besøg 0, og 2-4 timer efter, at morgendoserne af aspirin og clopidogrel er taget på besøg 2, besøg 3 og besøg 4, samt på Besøg 5 hhv.

Uønskede hændelser vil blive indsamlet på henholdsvis besøg 1, besøg 2, besøg 3, besøg 4 og besøg 5. Hjerteiskæmiske hændelser og blødningshændelser vil blive indsamlet på henholdsvis besøg 2, besøg 3 og besøg 4.

Studiets primære endepunkt er P2Y12-reaktionsenhed (PRU) vurderet ved VerifyNow-assay 2-4 timer efter, at alle trombocythæmmende midler er taget samtidigt om morgenen ved slutningen af ​​behandlingsperioden (besøg 4, EOT), dvs. 12. (11.-13.) behandlingsuge.

Konklusioner

APLABE-PCI-studiet vil vurdere den trombocythæmmende virkning af berberin hos patienter, der får aspirin og clopidogrel efter PCI. Resultatet af denne undersøgelse ville give farmakodynamiske data til design af fremtidige udfaldsstudier.