デフィブロチド TMA 予防のパイロット試験

これは、移植後の微小血管症を予防する目的で条件付けされた幹細胞移植を受ける患者に予防として与えられるデフィブロチドの非盲検単群パイロット研究です。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校の血液および骨髄移植プログラムは、2012 年から 2015 年までの非再発関連死のすべての症例を調査し、移植関連血栓性微小血管症 (TMA) として知られる内皮損傷の合併症を、移植関連死亡の最も一般的な原因として特定しました。その患者集団。 TMA は、広範な内皮損傷が微小血管障害性溶血性貧血、血管内血小板活性化、および微小循環内の血栓形成につながる多系統疾患です。 TMA の全身徴候や症状は、薬物誘発性高血圧症や血球減少症などの他の一般的な移植合併症とよく似ているため、TMA の診断は困難な場合があります。 報告されている TMA の有病率は、診断の不確実性と移植センターの専門知識のためにさまざまですが、大規模なレトロスペクティブ研究では 10 ～ 39% と報告されており、ほとんどの症例は移植後 100 日以内に発生しています。 TMA を発症した患者のうち、約半数が重症化します。 予後は不良で、死亡率は 30 ～ 50% と報告されており、重症患者の死亡率は 80% にもなります。 さらに、TMA の生存者は重大な罹患率を有する場合があります (例: 腎不全、長期透析の必要性、心不全、入院の大幅な長期化など）。 TMA の治療のゴールド スタンダードはありません。 支持療法には、腎サポート、カルシニューリン阻害剤の中止、および感染症の治療が含まれます。 治療オプションには、血漿交換、補体カスケード遮断、およびデフィブロチドが含まれます。 早期治療は、罹患率と死亡率を下げるために重要です。

TMA の早期認識と治療にもかかわらず、患者が補体遮断薬のみで治療された場合、予後は不良です。 これは、補体の活性化が、補体経路とは無関係に終末器官の損傷につながる並行する炎症メディエーターの複雑なカスケードを引き起こす可能性があることを示唆しています。 目標は、内皮修復の増強により、可能な限り TMA を予防することです。 デフィブロチドは、肝静脈閉塞性疾患などの他の内皮障害の効果的な治療法であることが示されている抗凝固剤および線維素溶解剤です。 これは、プラスミノーゲン アクチベーター インヒビター 1 (PAI-1) をブロックし、腫瘍壊死因子の効果を弱めるポリデオキシリボヌクレオチド塩です。 また、プロスタグランジン E2 とプロスタサイクリンのレベルを上昇させ、血小板活性の接着と凝集を変化させ、血管壁の平滑筋を弛緩させます。 これらすべてが、内皮を損傷から保護する可能性があります。 デフィブロチドで治療された TMA 患者の反応率は 77% であることが示されています。

静脈閉塞性疾患 (VOD) の治療と予防の文脈におけるデフィブロチドの使用は、幹細胞移植のコンディショニング中に子供に投与されるデフィブロチドが静脈閉塞性疾患の予防に安全で効果的であることを示す画期的な報告を含め、広く研究されています。 また、デフィブロチドは、TMAを発症した患者の治療として使用した場合、67～77%の反応率を示しました。 ただし、造血幹細胞移植 (HCT) を受けている小児患者の TMA の予防に、そのような予防法が有効であることを示す前向き研究はありません。

患者は、6時間ごとに2時間の静脈内注入でデフィブロチド6.25mg / kgを受け取ります。 デフィブロチドは、コンディショニングが開始される前日に開始され、28 ～ 35 日間続きます。 デフィブロチドの投与中、参加者は投与の実現可能性、過敏反応、および出血の評価を受けます。 定期的な臨床評価や実験室評価を含む、すべての造血幹細胞移植標準治療評価が実施されます。

患者は、HSCT 後 6 か月間、または死亡するまでのいずれか早い方まで追跡されます。 すべての患者は、治験薬による最初の治療時から毒性について評価されます。 この研究では、非血液学的有害事象の報告に CTCAE v4.03 を使用し、血液学的有害事象の修正基準を使用します。 許容できない治療関連の有害事象のために研究から除外された患者は、すべての治療関連の有害事象がグレード2以下に解消または安定するまで追跡されます。

内皮損傷および TMA 活性を示すバイオマーカーを描画して、不顕性 TMA 活性およびデフィブロチド使用中の TMA 発症のリスクを評価します。 これらには、無血漿ヘモグロビン、腫瘍原性の抑制、アンギオポエチン 2、およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤 - 1 が含まれます。研究ラボは、+21 日目の前の 4 つの時点で、および TMA の診断時に評価されます。