Ensayo piloto de profilaxis de Defibrotide TMA

Este es un estudio piloto abierto de un solo grupo de defibrotide administrado como profilaxis a pacientes que reciben un trasplante condicionado de células madre con el fin de prevenir la microangiopatía posterior al trasplante. El programa de trasplante de sangre y médula ósea de la Universidad de California en San Francisco revisó todos los casos de muerte no relacionada con la recaída desde 2012 hasta 2015 e identificó una complicación de la lesión endotelial conocida como microangiopatía trombótica asociada al trasplante (MAT) como la causa más común de mortalidad relacionada con el trasplante en su población de pacientes. La MAT es una enfermedad multisistémica en la que la lesión endotelial generalizada conduce a anemia hemolítica microangiopática, activación de plaquetas intravasculares y formación de trombos dentro de la microcirculación. El diagnóstico de la MAT puede ser difícil, ya que los signos y síntomas sistémicos de la MAT suelen ser similares a los de otras complicaciones comunes de los trasplantes, como la hipertensión inducida por medicamentos y las citopenias. La prevalencia informada de MAT varía probablemente debido a la incertidumbre diagnóstica y la experiencia del centro de trasplante, pero grandes estudios retrospectivos han informado que es del 10 al 39 %, con la mayoría de los casos ocurriendo en los primeros 100 días después del trasplante. De los pacientes que desarrollan MAT, aproximadamente la mitad de ellos desarrollarán una enfermedad grave. Los resultados son malos con una tasa de mortalidad informada del 30-50% y tan alta como el 80% en pacientes con enfermedad grave. Además, los sobrevivientes de MAT pueden tener una morbilidad significativa (p. insuficiencia renal y necesidad de diálisis a largo plazo, insuficiencia cardíaca e ingreso hospitalario significativamente prolongado). No existe un estándar de oro para el tratamiento de la MAT. La atención de apoyo incluye asistencia renal, interrupción de los inhibidores de calcineurina y tratamiento de infecciones. Las opciones de tratamiento incluyen plasmaféresis, bloqueo de la cascada del complemento y defibrotida. El tratamiento temprano es crucial para disminuir la morbilidad y la mortalidad.

A pesar del reconocimiento y tratamiento tempranos de la MAT, los resultados deficientes ocurren cuando los pacientes son tratados con bloqueo del complemento solo. Esto sugiere que la activación del complemento puede desencadenar una cascada compleja de mediadores inflamatorios paralelos que conducen al daño de órganos diana independientemente de la vía del complemento. El objetivo es prevenir la MAT siempre que sea posible mediante el aumento de la reparación endotelial. El defibrotide es un agente anticoagulante y fibrinolítico que ha demostrado ser un tratamiento eficaz en otros trastornos endoteliales como la enfermedad venooclusiva hepática. Es una sal de polidesoxirribonucleótido que bloquea el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y atenúa el efecto del factor de necrosis tumoral. También aumenta los niveles de prostaglandina E2 y prostaciclina, lo que altera la adhesión y agregación de la actividad plaquetaria y relaja el músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos. Es probable que todo esto proteja al endotelio del daño. Se ha demostrado que los pacientes con MAT que fueron tratados con defibrotide tuvieron una tasa de respuesta del 77%.

El uso de defibrotida en el contexto del tratamiento y la prevención de la enfermedad venooclusiva (EVO) se ha estudiado ampliamente, incluido un informe histórico que muestra que la defibrotida administrada a niños durante el acondicionamiento del trasplante de células madre es segura y eficaz en la prevención de la enfermedad venooclusiva. Además, la defibrotida mostró una tasa de respuesta del 67-77 % cuando se usó como tratamiento en pacientes que desarrollaron MAT. Sin embargo, no ha habido un estudio prospectivo que demuestre que dicha profilaxis es eficaz en la prevención de MAT en pacientes pediátricos que se someten a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT).

Los pacientes recibirán Defibrotide 6,25 mg/kg a través de infusiones intravenosas de dos horas administradas cada 6 horas. Defibrotide comenzará el día anterior al inicio del acondicionamiento y durará de 28 a 35 días. Durante la administración de defibrotida, los participantes tendrán evaluaciones de la viabilidad de la administración, la reacción de hipersensibilidad y el sangrado. Se realizarán todas las evaluaciones estándar de atención de trasplantes de células madre hematopoyéticas, incluidas las evaluaciones clínicas de rutina y las evaluaciones de laboratorio.

Los pacientes serán seguidos durante 6 meses después del HSCT o hasta la muerte, lo que ocurra primero. Se evaluará la toxicidad de todos los pacientes desde el momento de su primer tratamiento con el fármaco del estudio. El estudio utilizará el CTCAE v4.03 para informar eventos adversos no hematológicos y criterios modificados para eventos adversos hematológicos. Los pacientes retirados del estudio por eventos adversos inaceptables relacionados con el tratamiento serán seguidos hasta la resolución o estabilización de todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento a Grado 2 o inferior.

Se extraerán biomarcadores indicativos de daño endotelial y actividad de TMA para evaluar la actividad de TMA subclínica, así como el riesgo de desarrollo posterior de TMA durante el tratamiento con defibrotide. Estos incluyen hemoglobina libre de plasma, supresión de la tumorigenicidad, angiopoyetina 2 e inhibidor del activador del plasminógeno - 1. Los laboratorios del estudio se evaluarán en 4 puntos de tiempo antes del día +21 y en el momento del diagnóstico de MAT.