Teste piloto de profilaxia de defibrotida TMA

Este é um estudo piloto de braço único, aberto, de defibrotida administrado como profilaxia a pacientes que receberam um transplante de células-tronco condicionadas com o objetivo de prevenir a microangiopatia pós-transplante. O programa de Transplante de Sangue e Medula da Universidade da Califórnia em San Francisco revisou todos os casos de morte não relacionada a recidivas de 2012 a 2015 e identificou uma complicação de lesão endotelial conhecida como microangiopatia trombótica associada ao transplante (TMA) como a causa mais comum de mortalidade relacionada ao transplante em sua população de pacientes. A MAT é uma doença multissistêmica na qual a lesão endotelial generalizada leva à anemia hemolítica microangiopática, ativação plaquetária intravascular e formação de trombos na microcirculação. O diagnóstico de MAT pode ser difícil, pois os sinais e sintomas sistêmicos da MAT são frequentemente semelhantes a outras complicações comuns do transplante, como hipertensão induzida por medicamentos e citopenias. A prevalência relatada de MAT é variada, provavelmente devido à incerteza diagnóstica e à experiência do centro de transplante, mas grandes estudos retrospectivos relataram 10-39%, com a maioria dos casos ocorrendo nos primeiros 100 dias após o transplante. Dos pacientes que desenvolvem MAT, aproximadamente metade deles desenvolverá doença grave. Os resultados são ruins, com uma taxa de mortalidade relatada de 30 a 50% e de até 80% em pacientes com doença grave. Além disso, os sobreviventes de TMA podem ter morbidade significativa (por exemplo, insuficiência renal e necessidade de diálise de longo prazo, insuficiência cardíaca e internação hospitalar significativamente prolongada). Não existe um padrão-ouro de tratamento para TMA. Os cuidados de suporte incluem suporte renal, descontinuação de inibidores de calcineurina e tratamento de infecções. As opções de tratamento incluem plasmaférese, bloqueio da cascata do complemento e defibrotida. O tratamento precoce é fundamental para diminuir a morbimortalidade.

Apesar do reconhecimento e tratamento precoces da MAT, resultados ruins ocorrem quando os pacientes são tratados apenas com bloqueio do complemento. Isso sugere que a ativação do complemento pode desencadear uma cascata complexa de mediadores inflamatórios paralelos que levam a danos nos órgãos-alvo, independentemente da via do complemento. O objetivo é prevenir TMA sempre que possível através do aumento do reparo endotelial. A defibrotida é um agente anticoagulante e fibrinolítico que demonstrou ser um tratamento eficaz em outros distúrbios endoteliais, como a doença veno-oclusiva hepática. É um sal polidesoxirribonucleotídeo que bloqueia o inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) e atenua o efeito do fator de necrose tumoral. Também aumenta os níveis de prostaglandina E2 e prostaciclina, o que altera a adesão e agregação da atividade plaquetária e relaxa o músculo liso das paredes dos vasos sanguíneos. Tudo isso provavelmente protege o endotélio de danos. Foi demonstrado que os pacientes com MAT tratados com defibrotida tiveram uma taxa de resposta de 77%.

O uso de defibrotida no contexto do tratamento e prevenção da doença veno oclusiva (VOD) foi estudado extensivamente, incluindo um relatório histórico mostrando que a defibrotida administrada a crianças durante o condicionamento de transplante de células-tronco é segura e eficaz na prevenção da doença veno-oclusiva. Além disso, a defibrotida mostrou uma taxa de resposta de 67-77% quando usada como tratamento em pacientes que desenvolveram MAT. No entanto, não há um estudo prospectivo que mostre que essa profilaxia é eficaz na prevenção de MAT em pacientes pediátricos submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas (TCH).

Os pacientes receberão Defibrotide 6,25 mg/kg por meio de infusões intravenosas de duas horas administradas a cada 6 horas. A defibrotida começará no dia anterior ao início do condicionamento e durará de 28 a 35 dias. Durante a administração de defibrotida, os participantes terão avaliações de viabilidade de administração, reação de hipersensibilidade e sangramento. Todas as avaliações padrão de tratamento de transplante de células-tronco hematopoiéticas serão realizadas, incluindo avaliações clínicas de rotina e avaliações laboratoriais.

Os pacientes serão acompanhados por 6 meses após o TCTH ou até a morte, o que ocorrer primeiro. Todos os pacientes serão avaliados quanto à toxicidade desde o primeiro tratamento com o medicamento do estudo. O estudo usará o CTCAE v4.03 para relatar eventos adversos não hematológicos e critérios modificados para eventos adversos hematológicos. Os pacientes removidos do estudo por eventos adversos relacionados ao tratamento inaceitáveis ​​serão acompanhados até a resolução ou estabilização de todos os eventos adversos relacionados ao tratamento para Grau 2 ou inferior.

Biomarcadores indicativos de dano endotelial e atividade de TMA serão desenhados para avaliar a atividade subclínica de TMA, bem como o risco de desenvolvimento subsequente de TMA durante o uso de defibrotida. Estes incluem hemoglobina livre de plasma, supressão de tumorigenicidade, angiopoietina 2 e inibidor do ativador de plasminogênio - 1. Os laboratórios de estudo serão avaliados em 4 pontos de tempo antes do Dia +21 e no diagnóstico de TMA.