Pilotversuch zur Defibrotid-TMA-Prophylaxe

Dies ist eine offene, einarmige Pilotstudie zu Defibrotid, das als Prophylaxe an Patienten verabreicht wird, die eine konditionierte Stammzelltransplantation erhalten, um eine Mikroangiopathie nach der Transplantation zu verhindern. Das Blut- und Knochenmarktransplantationsprogramm der Universität von Kalifornien in San Francisco überprüfte alle Fälle von nicht rückfallbedingten Todesfällen von 2012 bis 2015 und identifizierte eine Komplikation der Endothelverletzung, die als transplantationsassoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TMA) bekannt ist, als häufigste Ursache für transplantationsbedingte Mortalität in seine Patientenpopulation. TMA ist eine Multisystemerkrankung, bei der eine ausgedehnte Endothelschädigung zu mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, intravaskulärer Blutplättchenaktivierung und Thrombenbildung innerhalb der Mikrozirkulation führt. Die Diagnose von TMA kann schwierig sein, da systemische Anzeichen und Symptome von TMA häufig anderen häufigen Transplantationskomplikationen ähneln, wie z. B. medikamenteninduziertem Bluthochdruck und Zytopenien. Die gemeldete Prävalenz von TMA schwankt wahrscheinlich aufgrund diagnostischer Unsicherheit und des Fachwissens der Transplantationszentren, aber große retrospektive Studien haben sie mit 10-39 % angegeben, wobei die Mehrheit der Fälle in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation auftrat. Von den Patienten, die eine TMA entwickeln, wird etwa die Hälfte eine schwere Erkrankung entwickeln. Die Ergebnisse sind schlecht mit einer gemeldeten Sterblichkeitsrate von 30-50 % und bis zu 80 % bei Patienten mit schwerer Erkrankung. Darüber hinaus können TMA-Überlebende eine erhebliche Morbidität aufweisen (z. Nierenversagen und Notwendigkeit einer Langzeitdialyse, Herzversagen und erheblich verlängerter Krankenhausaufenthalt). Es gibt keinen Goldstandard für die Behandlung von TMA. Die unterstützende Behandlung umfasst die Nierenunterstützung, das Absetzen von Calcineurin-Inhibitoren und die Behandlung von Infektionen. Zu den Behandlungsoptionen gehören Plasmaaustausch, Blockade der Komplementkaskade und Defibrotid. Eine frühzeitige Behandlung ist entscheidend, um Morbidität und Mortalität zu verringern.

Trotz der frühen Erkennung und Behandlung von TMA treten schlechte Ergebnisse auf, wenn Patienten nur mit Komplementblockade behandelt werden. Dies deutet darauf hin, dass die Komplementaktivierung eine komplexe Kaskade von parallelen Entzündungsmediatoren auslösen kann, die unabhängig vom Komplementweg zu Endorganschäden führen. Ziel ist es, TMA wann immer möglich durch Verstärkung der Endothelreparatur zu verhindern. Defibrotide ist ein gerinnungshemmendes und fibrinolytisches Mittel, das sich als wirksame Behandlung bei anderen Endothelerkrankungen wie z. B. hepatischer Venenverschlusskrankheit erwiesen hat. Es ist ein Polydesoxyribonukleotidsalz, das den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) blockiert und die Wirkung des Tumornekrosefaktors abschwächt. Es erhöht auch die Prostaglandin-E2- und Prostacyclin-Spiegel, was die Adhäsion und Aggregation der Blutplättchenaktivität verändert und die glatte Muskulatur der Blutgefäßwände entspannt. All dies schützt wahrscheinlich das Endothel vor Schäden. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit TMA, die mit Defibrotid behandelt wurden, eine Ansprechrate von 77 % hatten.

Die Anwendung von Defibrotid im Zusammenhang mit der Behandlung und Prävention von Venenverschlusskrankheiten (VOD) wurde umfassend untersucht, einschließlich eines wegweisenden Berichts, der zeigt, dass Defibrotid, das Kindern während der Konditionierung durch eine Stammzelltransplantation verabreicht wird, sicher und wirksam bei der Prävention von Venenverschlusskrankheiten ist. Außerdem zeigte Defibrotid eine Ansprechrate von 67-77 %, wenn es als Behandlung bei Patienten angewendet wurde, die TMA entwickelten. Es gibt jedoch keine prospektive Studie, die zeigt, dass eine solche Prophylaxe bei der Prävention von TMA bei pädiatrischen Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HCT) unterziehen, wirksam ist.

Die Patienten erhalten Defibrotide 6,25 mg/kg über zweistündige intravenöse Infusionen, die alle 6 Stunden verabreicht werden. Defibrotide beginnt am Tag vor Beginn der Konditionierung und dauert 28 bis 35 Tage. Während der Defibrotid-Verabreichung werden bei den Teilnehmern die Durchführbarkeit der Verabreichung, Überempfindlichkeitsreaktionen und Blutungen beurteilt. Alle hämatopoetischen Stammzelltransplantationsbewertungen werden durchgeführt, einschließlich routinemäßiger klinischer Bewertungen und Laboruntersuchungen.

Die Patienten werden 6 Monate nach der HSZT oder bis zum Tod nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt. Alle Patienten werden ab dem Zeitpunkt ihrer ersten Behandlung mit dem Studienmedikament auf Toxizität untersucht. Die Studie wird CTCAE v4.03 für die Berichterstattung über nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse und modifizierte Kriterien für hämatologische unerwünschte Ereignisse verwenden. Patienten, die wegen inakzeptabler(r) behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse aus der Studie ausgeschlossen wurden, werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse auf Grad 2 oder niedriger nachbeobachtet.

Biomarker, die auf Endothelschäden und TMA-Aktivität hinweisen, werden gezogen, um die subklinische TMA-Aktivität sowie das Risiko für die spätere Entwicklung von TMA während der Behandlung mit Defibrotid zu bewerten. Dazu gehören plasmafreies Hämoglobin, Unterdrückung der Tumorigenität, Angiopoietin 2 und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor – 1. Die Studienlabore werden zu 4 Zeitpunkten vor Tag +21 und bei der Diagnose von TMA bewertet.