Defibrotide TMA Profylax pilotförsök

Detta är en öppen enarmad pilotstudie av defibrotid som ges som profylax till patienter som får en konditionerad stamcellstransplantation i syfte att förebygga mikroangiopati efter transplantation. University of California San Franciscos program för blod- och märgtransplantation granskade alla fall av icke-återfallsrelaterad död från 2012 till 2015 och identifierade en komplikation av endotelskada känd som transplantationsassocierad trombotisk mikroangiopati (TMA) som den vanligaste orsaken till transplantationsrelaterad dödlighet i dess patientpopulation. TMA är en multisystemsjukdom där utbredd endotelskada leder till mikroangiopatisk hemolytisk anemi, intravaskulär trombocytaktivering och bildning av tromber i mikrocirkulationen. Diagnos av TMA kan vara svårt eftersom systemiska tecken och symtom på TMA ofta liknar andra vanliga transplantationskomplikationer, såsom läkemedelsinducerad hypertoni och cytopenier. Den rapporterade prevalensen av TMA varierar sannolikt på grund av diagnostisk osäkerhet och expertis på transplantationscentrum, men stora retrospektiva studier har rapporterat att det är 10-39 %, med majoriteten av fallen som inträffar under de första 100 dagarna efter transplantationen. Av de patienter som utvecklar TMA kommer ungefär hälften av dem att utveckla allvarlig sjukdom. Resultaten är dåliga med en rapporterad dödlighet på 30-50 % och så hög som 80 % hos patienter med allvarlig sjukdom. Dessutom kan överlevande av TMA ha betydande sjuklighet (t. njursvikt och behov av långtidsdialys, hjärtsvikt och avsevärt förlängd sjukhusinläggning). Det finns ingen guldstandard för behandling av TMA. Understödjande vård inkluderar njurstöd, utsättande av kalcineurinhämmare och behandling av infektioner. Behandlingsalternativ inkluderar plasmautbyte, komplementkaskadblockad och defibrotid. Tidig behandling är avgörande för att minska sjuklighet och dödlighet.

Trots det tidiga erkännandet och behandlingen av TMA uppstår dåliga resultat när patienter behandlas med enbart komplementblockad. Detta tyder på att komplementaktivering kan utlösa en komplex kaskad av parallella inflammatoriska mediatorer som leder till ändorganskada oberoende av komplementvägen. Målet är att förhindra TMA när det är möjligt genom förstärkning av endotelreparation. Defibrotid är ett antikoagulerande och fibrinolytiskt medel som har visat sig vara en effektiv behandling vid andra endotelsjukdomar såsom leverveno-ocklusiv sjukdom. Det är ett polydeoxiribonukleotidsalt som blockerar plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) och dämpar effekten av tumörnekrosfaktor. Det ökar också nivåerna av prostaglandin E2 och prostacyklin, vilket förändrar blodplättsaktivitetens vidhäftning och aggregation och slappnar av den glatta muskulaturen i blodkärlsväggarna. Allt detta skyddar sannolikt endotelet från skada. Det har visats att patienter med TMA som behandlades med defibrotid hade en svarsfrekvens på 77 %.

Användningen av defibrotid i samband med behandling och förebyggande av venoocklusiv sjukdom (VOD) har studerats omfattande, inklusive en landmärkerapport som visar att defibrotid som ges till barn under stamcellstransplantation är säker och effektiv för att förebygga veno-ocklusiv sjukdom. Defibrotid visade också en svarsfrekvens på 67-77 % när den användes som behandling hos patienter som utvecklade TMA. Det har dock inte gjorts en prospektiv studie som visar att sådan profylax är effektiv för att förebygga TMA hos pediatriska patienter som genomgår hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT).

Patienterna kommer att få Defibrotide 6,25 mg/kg via två timmars intravenösa infusioner som ges var 6:e ​​timme. Defibrotide börjar dagen innan konditioneringen påbörjas och kommer att pågå i 28 till 35 dagar. Under administrering av defibrotid kommer deltagarna att ha bedömningar av administreringsmöjlighet, överkänslighetsreaktion och blödning. Alla hematopoetiska stamcellstransplantationer kommer att genomföras, inklusive rutinmässiga kliniska utvärderingar och laboratoriebedömningar.

Patienterna kommer att följas i 6 månader efter HSCT, eller tills döden, beroende på vilket som inträffar först. Alla patienter kommer att utvärderas för toxicitet från tidpunkten för deras första behandling med studieläkemedlet. Studien kommer att använda CTCAE v4.03 för rapportering av icke-hematologiska biverkningar och modifierade kriterier för hematologiska biverkningar. Patienter som tas bort från studien på grund av oacceptabla behandlingsrelaterade biverkningar kommer att följas tills alla behandlingsrelaterade biverkningar har försvunnit eller stabiliserats till grad 2 eller lägre.

Biomarkörer som indikerar endotelskada och TMA-aktivitet kommer att dras för att bedöma subklinisk TMA-aktivitet samt risk för efterföljande utveckling av TMA under behandling med defibrotid. Dessa inkluderar plasmafritt hemoglobin, undertryckande av tumörframkallande egenskaper, angiopoietin 2 och plasminogenaktivatorhämmare - 1. Studielabb kommer att utvärderas vid 4 tidpunkter före dag +21 och vid diagnos av TMA.