去纤维多核苷酸 TMA 预防试验
2021年9月14日 更新者：University of California, San Francisco
使用移植前风险分层和预防性去纤维蛋白多核苷酸预防高危造血干细胞移植患者严重血栓性微血管病的试点试验
血栓性微血管病 (TMA) 是干细胞移植人群中的常见并发症。
造血干细胞移植 (HSCT) 人群中的某些人群比其他人群面临更高的风险。
Defibrotide 是一种内皮稳定剂，可防止 HSCT 患者引发 TMA 的内皮损伤。
儿科移植人群中去纤维蛋白多核苷酸预防的可行性、安全性和有效性尚不清楚。
将招募 25 名年龄在 0 至 30 岁之间且接受自体或同种异体造血干细胞移植且符合 TMA 高风险标准的患者。
患者将在调节前开始接受去纤维多核苷酸 28-35 天，并将密切监测移植后 6 个月内的任何不良事件。
将评估施用去纤维蛋白多核苷酸的可行性以及 TMA 的发生率。
研究概览
详细说明
这是一项开放标签的单臂试验性研究，目的是为了预防移植后微血管病而给予接受条件性干细胞移植的患者预防性去纤维蛋白多核苷酸。 加利福尼亚大学旧金山血液和骨髓移植计划审查了 2012 年至 2015 年所有非复发相关死亡病例，并确定了一种称为移植相关血栓性微血管病 (TMA) 的内皮损伤并发症是移植相关死亡的最常见原因它的患者群体。 TMA 是一种多系统疾病，其中广泛的内皮损伤导致微血管病性溶血性贫血、血管内血小板活化和微循环内血栓形成。 TMA 的诊断可能很困难，因为 TMA 的全身症状和体征通常与其他常见的移植并发症相似，例如药物引起的高血压和血细胞减少。 由于诊断的不确定性和移植中心的专业知识，报告的 TMA 患病率可能有所不同，但大型回顾性研究报告称其为 10-39%，大多数病例发生在移植后的前 100 天内。 在发生 TMA 的患者中，大约一半会发展为严重疾病。 结果很差，据报道死亡率为 30-50%，严重疾病患者的死亡率高达 80%。 此外，TMA 的幸存者可能有显着的发病率（例如 肾功能衰竭和需要长期透析、心力衰竭和住院时间显着延长）。 TMA 没有治疗金标准。 支持性治疗包括肾脏支持、钙调神经磷酸酶抑制剂的停用和感染治疗。 治疗选择包括血浆置换、补体级联阻断和去纤维蛋白多核苷酸。 早期治疗对于降低发病率和死亡率至关重要。
尽管 TMA 得到了早期识别和治疗，但当患者仅接受补体阻断治疗时，仍会出现不良结果。 这表明补体激活可能触发平行炎症介质的复杂级联，从而导致与补体途径无关的终末器官损伤。 目标是尽可能通过增强内皮修复来预防 TMA。 Defibrotide 是一种抗凝剂和纤维蛋白溶解剂，已被证明可有效治疗其他内皮疾病，如肝静脉闭塞病。 它是一种多聚脱氧核糖核苷酸盐，可阻断纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 并减弱肿瘤坏死因子的作用。 它还会增加前列腺素 E2 和前列环素水平，从而改变血小板活性粘附和聚集并松弛血管壁的平滑肌。 所有这些都可能保护内皮免受损伤。 已经表明，接受去纤维蛋白多核苷酸治疗的 TMA 患者有 77% 的反应率。
去纤维多核苷酸在静脉闭塞病 (VOD) 治疗和预防中的应用已得到广泛研究，包括一份具有里程碑意义的报告表明，在干细胞移植调节过程中给予儿童去纤维多核苷酸在预防静脉闭塞病方面是安全有效的。 此外，去纤维蛋白多核苷酸在用于治疗发生 TMA 的患者时显示出 67-77% 的反应率。 然而，尚无前瞻性研究表明这种预防措施可有效预防接受造血干细胞移植 (HCT) 的儿科患者发生 TMA。
患者将每 6 小时通过两小时静脉输注接受去纤维多核苷酸 6.25mg/kg。 Defibrotide 将在调节开始前一天开始，并将持续 28 至 35 天。 在去纤维蛋白多核苷酸给药期间，参与者将对给药可行性、超敏反应和出血进行评估。 将进行所有造血干细胞移植护理标准评估，包括常规临床评估和实验室评估。
患者将在 HSCT 后随访 6 个月，或直至死亡，以先发生者为准。 所有患者将从他们首次接受研究药物治疗时起评估毒性。 该研究将使用 CTCAE v4.03 报告非血液学不良事件和修改后的血液学不良事件标准。 将跟踪因不可接受的治疗相关不良事件而从研究中移除的患者，直到所有治疗相关不良事件解决或稳定到 2 级或更低。
指示内皮损伤和 TMA 活性的生物标志物将用于评估亚临床 TMA 活性以及在使用去纤维蛋白多糖肽时随后发生 TMA 的风险。 这些包括血浆游离血红蛋白、致瘤性抑制、血管生成素 2 和纤溶酶原激活物抑制剂 - 1。研究实验室将在第 +21 天之前的 4 个时间点和 TMA 诊断时进行评估。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
25
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
California
-
San Francisco、California、美国、94143
- Benioff Children's Hospital at UCSF Medical Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 30年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准
- 年龄 0-30岁
- 预期寿命 > 6 个月
- Eastern Cooperative Oncology Group 或 Karnofsky Performance Status >40
- 满足自体或同种异体干细胞移植的护理指导许可机构标准的最低器官功能要求。
- 患者必须符合以下 TMA 高风险标准 5A 或 5B：
5A。在一种或多种预处理方案中接受噻替哌串联自体移植的患者
或者：
5B。 . 具有以下特征中至少 3 项的患者：
- >10 岁
- 非高加索人种/西班牙裔
- 进行半相合移植
- 轻微 ABO 血型不匹配
排除标准：
- 年龄 >30 岁
- 预期寿命 < 6 个月
- 治疗医师认为已知的出血素质或出血风险是抗凝剂给药的禁忌症。
- 已知对去纤维蛋白多核苷酸的超敏反应
- 任何不符合 TMA 高风险标准的患者
- 孕妇被排除在本研究之外，因为她们将接受作为干细胞移植一部分的致畸治疗。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：预防性去纤维蛋白多糖
从调节开始前一天开始，每 6 小时静脉内给药 6.25mg/kg，持续 28 至 35 天。
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Defibrotide 是一种抗凝剂和纤维蛋白溶解剂，已被证明可有效治疗其他内皮疾病，如肝静脉闭塞病。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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错过的去纤维多核苷酸总剂量的百分比 [可行性]
大体时间：从首次使用研究药物治疗到移植后第 +21 天
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将确定在干细胞输注之前、期间和之后与化疗和支持药物同时给药的可行性。
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从首次使用研究药物治疗到移植后第 +21 天
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根据 CTACAE v5 3 级或更高级别发生可报告严重不良事件 [安全性] 的参与者
大体时间：从首次使用研究药物治疗到移植后 6 个月
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根据 CTACAE v5 评估预防性给予去纤维蛋白多核苷酸后发生的与药物相关的严重不良事件，从而评估安全性。
将对接受过至少一剂研究药物的所有患者进行分析。
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从首次使用研究药物治疗到移植后 6 个月
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具有临床显着出血需要停止治疗的参与者 [安全性]
大体时间：从首次使用研究药物治疗到移植后 6 个月
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使用不良事件通用毒性标准 4.03 版评估出血。
（CTCAE）。
在 3 级或更高出血时永久停用研究药物。
将对接受过至少一剂研究药物的所有患者进行分析。
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从首次使用研究药物治疗到移植后 6 个月
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有超敏反应需要停止治疗的参与者[安全]
大体时间：从首次使用研究药物治疗到移植后 6 个月
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超敏反应将使用不良事件通用毒性标准 4.03 版进行评估。 对于 2 级超敏反应，研究药物将被保留，直到它解决到 1 级或更低。 研究药物将在 3 级超敏反应或更高级别时永久停用。 将对接受过至少一剂研究药物的所有患者进行分析。 |
从首次使用研究药物治疗到移植后 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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参加研究的 TMA 患者人数
大体时间：移植后6个月
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微血管病的证据，具有临床标志物/器官功能障碍或存在生物标志物，或以下情况之一：1) 外周血中存在裂细胞； 2) 组织标本上微血管病变的组织学证据； 3) 结合珠蛋白检测不到，网织红细胞计数增加。 如果没有微血管病变的证据，但至少有一种临床标志物或至少 3 种生物标志物，则参与者将符合 TMA 发病率的标准。 根据我们中心之前的分析，我们预计 TA-TMA 的发生率为 28.2% (95 CI, 17.8-38.6%) 在接受同种异体移植的高危患者中，在接受计划的串联 HSCT 的神经母细胞瘤患者中为 40%（95% CI，13.9-69.5%） |
移植后6个月
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严重 TMA 患者人数
大体时间：移植后6个月
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严重 TMA 定义为符合目标 2 标准的任何 TMA 并伴有以下并发症：需要透析的肾功能障碍、需要任何药物或手术干预的胸膜或心包积液、中枢神经系统功能障碍（包括癫痫发作或后部可逆性脑病综合征）或死亡。
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移植后6个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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预测 TMA 发展的单一或组合生物标志物升高的发生率
大体时间：移植后6个月
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将分析这些值以确定任何一种生物标志物或生物标志物的组合是否可以预测 TMA 的发展或严重程度。
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移植后6个月
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TMA的发生率
大体时间：移植后第 30 天、第 100 天和第 180 天
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微血管病的证据，具有临床标志物/器官功能障碍或存在生物标志物，或以下情况之一：1) 外周血中存在裂细胞； 2) 组织标本上微血管病变的组织学证据； 3) 结合珠蛋白检测不到，网织红细胞计数增加。
如果没有微血管病变的证据，但至少有一种临床标志物或至少 3 种生物标志物，则参与者将符合 TMA 发病率的标准。
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移植后第 30 天、第 100 天和第 180 天
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非复发死亡率
大体时间：移植后第 100 天和第 180 天
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不能归因于疾病复发或进展的死亡
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移植后第 100 天和第 180 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Christine Higham, MD、University of California, San Francisco
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年5月1日
初级完成 (实际的)
2020年7月31日
研究完成 (实际的)
2020年7月31日
研究注册日期
首次提交
2017年12月11日
首先提交符合 QC 标准的
2017年12月19日
首次发布 (实际的)
2017年12月27日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年9月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年9月14日
最后验证
2021年9月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- 17-23356
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
个人参与者数据，这些数据是去识别化后在科学期刊上报告的结果的基础。
IPD 共享时间框架
文章发表后 3 个月至 5 年
IPD 共享访问标准
研究人员可以向研究指导委员会提交访问请求。
如果确定提案在方法上是合理的，数据请求者将需要在获得访问权限之前签署数据访问协议。
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
是的
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