Essai pilote de prophylaxie par défibrotide MAT

Il s'agit d'une étude pilote ouverte à un seul bras sur le défibrotide administré en prophylaxie aux patients recevant une greffe de cellules souches conditionnées dans le but de prévenir la microangiopathie post-transplantation. Le programme de greffe de sang et de moelle osseuse de l'Université de Californie à San Francisco a examiné tous les cas de décès non liés à une rechute de 2012 à 2015 et a identifié une complication de lésion endothéliale connue sous le nom de microangiopathie thrombotique associée à la greffe (MAT) comme la cause la plus fréquente de mortalité liée à la greffe dans sa population de patients. La MAT est une maladie multisystémique dans laquelle une lésion endothéliale généralisée entraîne une anémie hémolytique microangiopathique, une activation plaquettaire intravasculaire et la formation de thrombi dans la microcirculation. Le diagnostic de la MAT peut être difficile car les signes et symptômes systémiques de la MAT sont souvent similaires à d'autres complications courantes de la greffe, telles que l'hypertension induite par les médicaments et les cytopénies. La prévalence rapportée de la MAT varie probablement en raison de l'incertitude diagnostique et de l'expertise du centre de transplantation, mais de grandes études rétrospectives l'ont rapportée à 10-39 %, la majorité des cas survenant dans les 100 premiers jours après la transplantation. Parmi les patients qui développent une MAT, environ la moitié d'entre eux développeront une maladie grave. Les résultats sont médiocres avec un taux de mortalité rapporté de 30 à 50 % et pouvant atteindre 80 % chez les patients atteints d'une maladie grave. De plus, les survivants de la MAT peuvent avoir une morbidité importante (par ex. insuffisance rénale et nécessité d'une dialyse à long terme, insuffisance cardiaque et hospitalisation considérablement prolongée). Il n'y a pas de traitement de référence pour la MAT. Les soins de soutien comprennent le soutien rénal, l'arrêt des inhibiteurs de la calcineurine et le traitement des infections. Les options de traitement comprennent l'échange plasmatique, le blocage en cascade du complément et le défibrotide. Un traitement précoce est crucial pour réduire la morbidité et la mortalité.

Malgré la reconnaissance et le traitement précoces de la MAT, de mauvais résultats surviennent lorsque les patients sont traités avec un blocage du complément seul. Cela suggère que l'activation du complément peut déclencher une cascade complexe de médiateurs inflammatoires parallèles qui conduisent à des lésions des organes cibles indépendamment de la voie du complément. L'objectif est de prévenir la MAT dans la mesure du possible via l'augmentation de la réparation endothéliale. Le défibrotide est un anticoagulant et un agent fibrinolytique qui s'est avéré être un traitement efficace dans d'autres troubles endothéliaux tels que la maladie veino-occlusive hépatique. C'est un sel de polydésoxyribonucléotide qui bloque l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 (PAI-1) et atténue l'effet du facteur de nécrose tumorale. Il augmente également les niveaux de prostaglandine E2 et de prostacycline, ce qui modifie l'adhérence et l'agrégation de l'activité plaquettaire et détend le muscle lisse des parois des vaisseaux sanguins. Tout cela protège probablement l'endothélium des dommages. Il a été démontré que les patients atteints de MAT traités par défibrotide avaient un taux de réponse de 77 %.

L'utilisation du défibrotide dans le contexte du traitement et de la prévention de la maladie veino-occlusive (MVO) a fait l'objet d'études approfondies, y compris un rapport historique montrant que le défibrotide administré aux enfants pendant le conditionnement de la greffe de cellules souches est sûr et efficace dans la prévention de la maladie veino-occlusive. De plus, le défibrotide a montré un taux de réponse de 67 à 77 % lorsqu'il est utilisé comme traitement chez des patients qui ont développé une MAT. Cependant, il n'y a pas eu d'étude prospective pour montrer qu'une telle prophylaxie est efficace dans la prévention de la MAT chez les patients pédiatriques subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HCT).

Les patients recevront du Defibrotide 6,25 mg/kg via des perfusions intraveineuses de deux heures administrées toutes les 6 heures. Le défibrotide commencera la veille du début du conditionnement et durera de 28 à 35 jours. Pendant l'administration du défibrotide, les participants auront des évaluations de la faisabilité de l'administration, de la réaction d'hypersensibilité et des saignements. Toutes les évaluations des normes de soins en matière de greffe de cellules souches hématopoïétiques seront effectuées, y compris les évaluations cliniques de routine et les évaluations en laboratoire.

Les patients seront suivis pendant 6 mois après la GCSH ou jusqu'au décès, selon la première éventualité. Tous les patients seront évalués pour la toxicité à partir du moment de leur premier traitement avec le médicament à l'étude. L'étude utilisera le CTCAE v4.03 pour la notification des événements indésirables non hématologiques et des critères modifiés pour les événements indésirables hématologiques. Les patients retirés de l'étude pour des événements indésirables liés au traitement inacceptables seront suivis jusqu'à la résolution ou la stabilisation de tous les événements indésirables liés au traitement à un grade 2 ou inférieur.

Des biomarqueurs indiquant les dommages endothéliaux et l'activité de la MAT seront tirés pour évaluer l'activité subclinique de la MAT ainsi que le risque de développement ultérieur de la MAT pendant le défibrotide. Ceux-ci incluent l'hémoglobine libre plasmatique, la suppression de la tumorigénicité, l'angiopoïétine 2 et l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène - 1. Les laboratoires d'étude seront évalués à 4 moments avant le jour +21 et au diagnostic de MAT.