Próba pilotażowa profilaktyki defibrotydem TMA

Jest to otwarte, jednoramienne badanie pilotażowe defibrotydu podawanego profilaktycznie pacjentom otrzymującym kondycjonowany przeszczep komórek macierzystych w celu zapobiegania mikroangiopatii po przeszczepie. Program Transplantacji Krwi i Szpiku Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco dokonał przeglądu wszystkich przypadków zgonów niezwiązanych z nawrotem w latach 2012-2015 i zidentyfikował powikłanie uszkodzenia śródbłonka, znane jako mikroangiopatia zakrzepowa związana z przeszczepem (TMA), jako najczęstszą przyczynę śmiertelności związanej z przeszczepami w jego populacji pacjentów. TMA jest chorobą wieloukładową, w której rozległe uszkodzenie śródbłonka prowadzi do mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, wewnątrznaczyniowej aktywacji płytek krwi i tworzenia się skrzeplin w mikrokrążeniu. Rozpoznanie TMA może być trudne, ponieważ ogólnoustrojowe objawy przedmiotowe i podmiotowe TMA są często podobne do innych powszechnych powikłań po przeszczepach, takich jak nadciśnienie wywołane lekami i cytopenie. Zgłaszana częstość występowania TMA jest zróżnicowana, prawdopodobnie ze względu na niepewność diagnostyczną i wiedzę ośrodka transplantacyjnego, ale duże badania retrospektywne wykazały, że wynosi ona 10-39%, przy czym większość przypadków występuje w ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie. Spośród pacjentów, u których rozwinie się TMA, u około połowy rozwinie się ciężka choroba. Wyniki są słabe, śmiertelność wynosi 30-50%, a u pacjentów z ciężką chorobą nawet 80%. Ponadto osoby, które przeżyły TMA, mogą mieć znaczną zachorowalność (np. niewydolność nerek i konieczność długotrwałej dializy, niewydolność serca, znacznie wydłużona hospitalizacja). Nie ma złotego standardu leczenia TMA. Leczenie podtrzymujące obejmuje wspomaganie czynności nerek, odstawienie inhibitorów kalcyneuryny i leczenie zakażeń. Opcje leczenia obejmują wymianę osocza, blokadę kaskady dopełniacza i defibrotyd. Wczesne leczenie ma kluczowe znaczenie dla zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności.

Pomimo wczesnego rozpoznania i leczenia TMA, u pacjentów leczonych samą blokadą dopełniacza występują złe wyniki. Sugeruje to, że aktywacja dopełniacza może wywołać złożoną kaskadę równoległych mediatorów zapalnych, które prowadzą do końcowego uszkodzenia narządu niezależnie od szlaku dopełniacza. Celem jest zapobieganie TMA, gdy tylko jest to możliwe, poprzez zwiększenie naprawy śródbłonka. Defibrotyd jest środkiem przeciwzakrzepowym i fibrynolitycznym, który okazał się skuteczny w leczeniu innych zaburzeń śródbłonka, takich jak choroba zarostowa żył wątrobowych. Jest to sól polideoksyrybonukleotydowa, która blokuje inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1) i osłabia działanie czynnika martwicy nowotworów. Zwiększa również poziom prostaglandyny E2 i prostacykliny, co zmienia adhezję i agregację aktywności płytek krwi oraz rozluźnia mięśnie gładkie ścian naczyń krwionośnych. Wszystko to prawdopodobnie chroni śródbłonek przed uszkodzeniem. Wykazano, że u pacjentów z TMA leczonych defibrotydem odsetek odpowiedzi wynosił 77%.

Stosowanie defibrotydu w kontekście leczenia i profilaktyki choroby zarostowej żył (VOD) było szeroko badane, w tym przełomowy raport wykazujący, że defibrotyd podawany dzieciom podczas kondycjonowania przeszczepu komórek macierzystych jest bezpieczny i skuteczny w zapobieganiu chorobie zarostowej żył. Również defibrotyd wykazał odsetek odpowiedzi 67-77%, gdy był stosowany jako leczenie pacjentów, u których rozwinęła się TMA. Jednak nie przeprowadzono badania prospektywnego, które wykazałoby, że taka profilaktyka jest skuteczna w zapobieganiu TMA u dzieci poddawanych przeszczepowi hematopoetycznych komórek macierzystych (HCT).

Pacjenci będą otrzymywać Defibrotide 6,25 mg/kg mc. w dwugodzinnych infuzjach dożylnych podawanych co 6 godzin. Defibrotyd rozpocznie się dzień przed rozpoczęciem kondycjonowania i będzie trwał od 28 do 35 dni. Podczas podawania defibrotydu uczestnicy zostaną poddani ocenie wykonalności podania, reakcji nadwrażliwości i krwawienia. Przeprowadzone zostaną wszystkie standardowe oceny opieki nad przeszczepionymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi, w tym rutynowe oceny kliniczne i oceny laboratoryjne.

Pacjenci będą obserwowani przez 6 miesięcy po HSCT lub do śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Wszyscy pacjenci będą oceniani pod kątem toksyczności od czasu pierwszego leczenia badanym lekiem. Badanie będzie wykorzystywać CTCAE v4.03 do zgłaszania niehematologicznych zdarzeń niepożądanych i zmodyfikowanych kryteriów hematologicznych zdarzeń niepożądanych. Pacjenci usunięci z badania z powodu niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem będą obserwowani do czasu ustąpienia lub ustabilizowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem do stopnia 2. lub niższego.

Biomarkery wskazujące na uszkodzenie śródbłonka i aktywność TMA zostaną pobrane w celu oceny subklinicznej aktywności TMA, jak również ryzyka późniejszego rozwoju TMA podczas stosowania defibrotydu. Obejmują one wolną hemoglobinę w osoczu, hamowanie rakotwórczości, angiopoetynę 2 i inhibitor aktywatora plazminogenu - 1. Laboratoria badawcze zostaną ocenione w 4 punktach czasowych przed Dniem +21 oraz w momencie rozpoznania TMA.