Defibrotide TMA Profilassi pilota di prova

Si tratta di uno studio pilota in aperto a braccio singolo sul defibrotide somministrato come profilassi a pazienti che ricevono un trapianto di cellule staminali condizionate allo scopo di prevenire la microangiopatia post-trapianto. Il programma Blood and Marrow Transplant dell'Università della California di San Francisco ha riesaminato tutti i casi di morte non correlata a recidiva dal 2012 al 2015 e ha identificato una complicazione della lesione endoteliale nota come microangiopatia trombotica associata al trapianto (TMA) come la causa più comune di mortalità correlata al trapianto in sua popolazione di pazienti. La TMA è una malattia multisistemica in cui il danno endoteliale diffuso porta ad anemia emolitica microangiopatica, attivazione piastrinica intravascolare e formazione di trombi all'interno del microcircolo. La diagnosi di TMA può essere difficile poiché i segni e i sintomi sistemici di TMA sono spesso simili ad altre comuni complicanze del trapianto, come l'ipertensione indotta da farmaci e le citopenie. La prevalenza segnalata di TMA varia probabilmente a causa dell'incertezza diagnostica e dell'esperienza del centro trapianti, ma ampi studi retrospettivi l'hanno riportata tra il 10 e il 39%, con la maggior parte dei casi che si verifica nei primi 100 giorni dopo il trapianto. Dei pazienti che sviluppano TMA, circa la metà svilupperà una malattia grave. I risultati sono scarsi con un tasso di mortalità riportato del 30-50% e fino all'80% nei pazienti con malattia grave. Inoltre, i sopravvissuti alla TMA possono avere una morbilità significativa (ad es. insufficienza renale e necessità di dialisi a lungo termine, insufficienza cardiaca e ricovero ospedaliero significativamente prolungato). Non esiste un gold standard di trattamento per la TMA. La terapia di supporto comprende il supporto renale, l'interruzione degli inibitori della calcineurina e il trattamento delle infezioni. Le opzioni terapeutiche comprendono la plasmaferesi, il blocco della cascata del complemento e il defibrotide. Il trattamento precoce è fondamentale per ridurre la morbilità e la mortalità.

Nonostante il riconoscimento precoce e il trattamento della TMA, si verificano scarsi risultati quando i pazienti vengono trattati con il solo blocco del complemento. Ciò suggerisce che l'attivazione del complemento può innescare una complessa cascata di mediatori infiammatori paralleli che portano al danno d'organo terminale indipendentemente dalla via del complemento. L'obiettivo è prevenire la TMA quando possibile attraverso l'aumento della riparazione endoteliale. Il defibrotide è un agente anticoagulante e fibrinolitico che ha dimostrato di essere un trattamento efficace in altri disturbi endoteliali come la malattia veno-occlusiva epatica. È un sale polidesossiribonucleotide che blocca l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno-1 (PAI-1) e attenua l'effetto del fattore di necrosi tumorale. Aumenta anche i livelli di prostaglandina E2 e prostaciclina che altera l'adesione e l'aggregazione dell'attività piastrinica e rilassa la muscolatura liscia delle pareti dei vasi sanguigni. Tutto ciò probabilmente protegge l'endotelio dai danni. È stato dimostrato che i pazienti con TMA trattati con defibrotide avevano un tasso di risposta del 77%.

L'uso del defibrotide nel contesto del trattamento e della prevenzione della malattia veno-occlusiva (VOD) è stato ampiamente studiato, compreso un rapporto fondamentale che mostra che il defibrotide somministrato ai bambini durante il condizionamento del trapianto di cellule staminali è sicuro ed efficace nella prevenzione della malattia veno-occlusiva. Inoltre, il defibrotide ha mostrato un tasso di risposta del 67-77% quando utilizzato come trattamento nei pazienti che hanno sviluppato TMA. Tuttavia, non c'è stato uno studio prospettico per dimostrare che tale profilassi è efficace nella prevenzione della TMA nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT).

I pazienti riceveranno Defibrotide 6,25 mg/kg tramite infusioni endovenose di due ore somministrate ogni 6 ore. Il defibrotide inizierà il giorno prima dell'inizio del condizionamento e durerà da 28 a 35 giorni. Durante la somministrazione di defibrotide, i partecipanti avranno valutazioni di fattibilità della somministrazione, reazione di ipersensibilità e sanguinamento. Verranno condotte tutte le valutazioni standard di cura del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, comprese le valutazioni cliniche di routine e le valutazioni di laboratorio.

I pazienti saranno seguiti per 6 mesi dopo l'HSCT o fino alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Tutti i pazienti saranno valutati per la tossicità dal momento del loro primo trattamento con il farmaco in studio. Lo studio utilizzerà il CTCAE v4.03 per la segnalazione di eventi avversi non ematologici e criteri modificati per eventi avversi ematologici. I pazienti rimossi dallo studio per eventi avversi correlati al trattamento inaccettabili saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento al Grado 2 o inferiore.

I biomarcatori indicativi del danno endoteliale e dell'attività della TMA saranno disegnati per valutare l'attività subclinica della TMA così come il rischio di successivo sviluppo di TMA durante il trattamento con defibrotide. Questi includono emoglobina plasmatica libera, soppressione della tumorigenicità, angiopoietina 2 e inibitore dell'attivatore del plasminogeno - 1. I laboratori di studio saranno valutati a 4 punti temporali prima del giorno +21 e alla diagnosi di TMA.