Defibrotide TMA profilaxis kísérleti próba

Ez egy nyílt elrendezésű, egykarú kísérleti vizsgálat a defibrotidról, amelyet profilaxisként adnak kondicionált őssejt-transzplantáción átesett betegeknek a transzplantáció utáni mikroangiopátia megelőzése céljából. A Kaliforniai Egyetem San Francisco-i vér- és csontvelő-transzplantációs programja 2012 és 2015 között áttekintette a nem relapszushoz kapcsolódó halálesetek összes esetét, és a transzplantációval összefüggő mortalitás leggyakoribb okaként azonosította az endothel sérülés egy, a transzplantációval összefüggő thromboticus microangiopathia (TMA) szövődményét. betegpopulációja. A TMA egy többrendszerű betegség, amelyben a széles körben elterjedt endoteliális sérülés mikroangiopátiás hemolitikus anémiához, intravaszkuláris vérlemezke-aktivációhoz és trombusképződéshez vezet a mikrokeringésben. A TMA diagnosztizálása nehéz lehet, mivel a TMA szisztémás jelei és tünetei gyakran hasonlóak más gyakori transzplantációs szövődményekhez, mint például a gyógyszeres kezelés által kiváltott magas vérnyomás és citopénia. A TMA jelentett prevalenciája valószínűleg a diagnosztikai bizonytalanság és a transzplantációs központ szakértelme miatt változó, de a nagy retrospektív tanulmányok 10-39%-ról számoltak be, és az esetek többsége a transzplantációt követő első 100 napban fordul elő. A TMA-ban szenvedő betegek körülbelül felénél súlyos betegség alakul ki. Az eredmények rosszak, a bejelentett halálozási arány 30-50%, a súlyos betegségben szenvedő betegeknél pedig akár 80%. Ezenkívül a TMA túlélőinek jelentős morbiditása lehet (pl. veseelégtelenség és hosszú távú dialízis szükségessége, szívelégtelenség és jelentősen elhúzódó kórházi kezelés). A TMA kezelésében nincs arany standard. A szupportív ellátás magában foglalja a vese támogatását, a kalcineurin-gátlók abbahagyását és a fertőzések kezelését. A kezelési lehetőségek közé tartozik a plazmacsere, a komplement kaszkád blokád és a defibrotid. A korai kezelés kulcsfontosságú a morbiditás és a mortalitás csökkentése érdekében.

A TMA korai felismerése és kezelése ellenére rossz eredmények fordulnak elő, ha a betegeket csak komplement blokáddal kezelik. Ez arra utal, hogy a komplement aktiválása párhuzamos gyulladásos mediátorok komplex kaszkádját válthatja ki, amelyek a komplement útvonaltól függetlenül a végszerv károsodásához vezetnek. A cél a TMA megelőzése, amikor csak lehetséges, az endothel javítás fokozásával. A defibrotid egy antikoaguláns és fibrinolitikus szer, amelyről bebizonyosodott, hogy hatékony kezelés más endoteliális rendellenességek, például májvéna-elzáródás esetén. Ez egy polidezoxiribonukleotid só, amely blokkolja a plazminogén aktivátor inhibitor-1-et (PAI-1), és gyengíti a tumornekrózis faktor hatását. Ezenkívül növeli a prosztaglandin E2 és a prosztaciklin szintjét, ami megváltoztatja a vérlemezke-aktivitás adhézióját és aggregációját, és ellazítja az érfalak simaizmát. Mindez valószínűleg megvédi az endotéliumot a károsodástól. Kimutatták, hogy a defibrotiddal kezelt TMA-ban szenvedő betegek válaszaránya 77%.

A defibrotid alkalmazását a véna elzáródásos betegség (VOD) kezelésével és megelőzésével összefüggésben alaposan tanulmányozták, beleértve egy mérföldkőnek számító jelentést is, amely azt mutatja, hogy az őssejt-transzplantációs kondicionálás során gyermekeknek adott defibrotid biztonságos és hatékony a véna-elzáródásos betegségek megelőzésében. Ezenkívül a defibrotid 67-77%-os válaszarányt mutatott olyan betegek kezelésére, akiknél TMA fejlődött ki. Azonban nem készült olyan prospektív tanulmány, amely kimutatná, hogy az ilyen profilaxis hatékony a TMA megelőzésében olyan gyermekgyógyászati ​​betegeknél, akik vérképző őssejt-transzplantáción (HCT) esnek át.

A betegek 6,25 mg/ttkg Defibrotide-ot kapnak kétórás intravénás infúzióban, 6 óránként. A defibrotid a kondicionálás megkezdése előtti napon kezdődik, és 28-35 napig tart. A defibrotid beadása során a résztvevők értékelik a beadás megvalósíthatóságát, a túlérzékenységi reakciót és a vérzést. Valamennyi vérképző őssejt-transzplantációs standard gondozási értékelést el kell végezni, beleértve a rutin klinikai és laboratóriumi értékeléseket is.

A betegeket a HSCT után 6 hónapig vagy a halálig követik, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A vizsgálati gyógyszerrel való első kezelésüktől kezdve minden beteget értékelni kell a toxicitás szempontjából. A tanulmány a CTCAE v4.03-at fogja használni a nem hematológiai nemkívánatos események jelentésére és a hematológiai nemkívánatos események módosított kritériumaira. Az elfogadhatatlan, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény(ek) miatt a vizsgálatból eltávolított betegeket addig követik, amíg a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események 2-es vagy alacsonyabb fokozatra nem szűnnek meg vagy stabilizálódnak.

Az endothel károsodást és a TMA aktivitást jelző biomarkereket levonják a szubklinikai TMA aktivitás, valamint a TMA későbbi kialakulásának kockázatának értékelésére defibrotid alatt. Ezek közé tartozik a plazmamentes hemoglobin, a tumorgenicitás elnyomása, az angiopoietin 2 és a plazminogén aktivátor inhibitor - 1. A vizsgálati laborokat a +21. nap előtt 4 időpontban és a TMA diagnózisakor értékelik.