Pilotní studie profylaxe defibrotidu TMA

Toto je otevřená jednoramenná pilotní studie defibrotidu podávaného jako profylaxe pacientům, kteří dostávají kondicionovaný transplantát kmenových buněk za účelem prevence potransplantační mikroangiopatie. Program transplantace krve a dřeně na Kalifornské univerzitě v San Franciscu přezkoumal všechny případy úmrtí bez relapsu od roku 2012 do roku 2015 a identifikoval komplikaci endoteliálního poškození známou jako trombotická mikroangiopatie spojená s transplantací (TMA) jako nejčastější příčinu úmrtnosti související s transplantací v jeho populace pacientů. TMA je multisystémové onemocnění, při kterém rozsáhlé poškození endotelu vede k mikroangiopatické hemolytické anémii, intravaskulární aktivaci krevních destiček a tvorbě trombů v mikrocirkulaci. Diagnostika TMA může být obtížná, protože systémové známky a symptomy TMA jsou často podobné jiným běžným transplantačním komplikacím, jako je medikamentózní hypertenze a cytopenie. Hlášená prevalence TMA se pravděpodobně liší kvůli diagnostické nejistotě a odbornosti transplantačního centra, ale velké retrospektivní studie ji uvádějí 10–39 %, přičemž většina případů se vyskytuje v prvních 100 dnech po transplantaci. Z pacientů, u kterých se rozvine TMA, se přibližně u poloviny z nich vyvine závažné onemocnění. Výsledky jsou špatné s uváděnou 30-50% úmrtností a až 80% u pacientů s těžkým onemocněním. Kromě toho mohou mít pacienti, kteří přežili TMA, významnou nemocnost (např. selhání ledvin a nutnost dlouhodobé dialýzy, srdeční selhání a významně prodloužené hospitalizace). Neexistuje žádný zlatý standard léčby TMA. Podpůrná péče zahrnuje podporu ledvin, vysazení inhibitorů kalcineurinu a léčbu infekcí. Možnosti léčby zahrnují výměnu plazmy, kaskádovou blokádu komplementu a defibrotidu. Pro snížení morbidity a mortality je zásadní včasná léčba.

Navzdory včasnému rozpoznání a léčbě TMA dochází ke špatným výsledkům, když jsou pacienti léčeni pouze blokádou komplementu. To naznačuje, že aktivace komplementu může spustit složitou kaskádu paralelních zánětlivých mediátorů, které vedou k poškození koncových orgánů nezávisle na dráze komplementu. Cílem je zabránit TMA, kdykoli je to možné, prostřednictvím augmentace endoteliální opravy. Defibrotid je antikoagulační a fibrinolytické činidlo, u kterého bylo prokázáno, že je účinnou léčbou u jiných endoteliálních poruch, jako je venookluzivní onemocnění jater. Jedná se o polydeoxyribonukleotidovou sůl, která blokuje inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1) a zeslabuje účinek tumor nekrotizujícího faktoru. Zvyšuje také hladiny prostaglandinu E2 a prostacyklinu, což mění adhezi a agregaci krevních destiček a uvolňuje hladké svalstvo stěn krevních cév. To vše pravděpodobně chrání endotel před poškozením. Bylo prokázáno, že pacienti s TMA, kteří byli léčeni defibrotidem, měli 77% míru odpovědi.

Použití defibrotidu v souvislosti s léčbou a prevencí venookluzivní nemoci (VOD) bylo rozsáhle studováno, včetně přelomové zprávy ukazující, že defibrotid podávaný dětem během přípravy transplantace kmenových buněk je bezpečný a účinný v prevenci venookluzivní nemoci. Defibrotid také vykazoval 67-77% míru odezvy, když byl použit jako léčba u pacientů, u kterých se rozvinula TMA. Nebyla však provedena prospektivní studie, která by prokázala, že taková profylaxe je účinná v prevenci TMA u pediatrických pacientů podstupujících transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HCT).

Pacienti budou dostávat Defibrotid 6,25 mg/kg prostřednictvím dvouhodinových intravenózních infuzí podávaných každých 6 hodin. Defibrotid začne den před zahájením kondicionování a bude trvat 28 až 35 dní. Během podávání defibrotidu budou mít účastníci hodnocení proveditelnosti podání, reakce přecitlivělosti a krvácení. Budou provedena všechna standardní hodnocení péče o transplantaci krvetvorných kmenových buněk, včetně rutinních klinických hodnocení a laboratorních hodnocení.

Pacienti budou sledováni po dobu 6 měsíců po HSCT nebo do smrti, podle toho, co nastane dříve. Všichni pacienti budou hodnoceni na toxicitu od doby jejich první léčby studovaným lékem. Studie bude používat CTCAE v4.03 pro hlášení nehematologických nežádoucích příhod a upravených kritérií pro hematologické nežádoucí příhody. Pacienti vyřazení ze studie kvůli nepřijatelným nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou budou sledováni až do vyřešení nebo stabilizace všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou na stupeň 2 nebo nižší.

Biomarkery indikující poškození endotelu a aktivitu TMA budou nakresleny k posouzení subklinické aktivity TMA a také rizika následného rozvoje TMA během léčby defibrotidou. Mezi ně patří volný hemoglobin v plazmě, suprese tumorigenicity, angiopoetin 2 a inhibitor aktivátoru plazminogenu - 1. Laboratoře studie budou hodnoceny ve 4 časových bodech před dnem +21 a při diagnóze TMA.