Defibrotide TMA Profylakse Pilotforsøg

Dette er et åbent, enkeltarms pilotstudie af defibrotid givet som profylakse til patienter, der modtager en konditioneret stamcelletransplantation med det formål at forhindre post-transplantation mikroangiopati. University of California San Francisco Blood and Marrow Transplant-programmet gennemgik alle tilfælde af ikke-tilbagefaldsrelateret død fra 2012 til 2015 og identificerede en komplikation af endotelskade kendt som transplantationsassocieret trombotisk mikroangiopati (TMA) som den mest almindelige årsag til transplantationsrelateret dødelighed i dens patientpopulation. TMA er en multisystemsygdom, hvor udbredt endotelskade fører til mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, intravaskulær blodpladeaktivering og dannelse af tromber i mikrocirkulationen. Diagnose af TMA kan være vanskelig, da systemiske tegn og symptomer på TMA ofte ligner andre almindelige transplantationskomplikationer, såsom medicininduceret hypertension og cytopenier. Den rapporterede prævalens af TMA varierer sandsynligvis på grund af diagnostisk usikkerhed og transplantationscenterekspertise, men store retrospektive undersøgelser har rapporteret det til 10-39 %, hvor størstedelen af ​​tilfældene forekommer i de første 100 dage efter transplantationen. Af de patienter, der udvikler TMA, vil cirka halvdelen af ​​dem udvikle en alvorlig sygdom. Resultaterne er dårlige med en rapporteret dødelighed på 30-50 % og så høj som 80 % hos patienter med alvorlig sygdom. Desuden kan overlevende af TMA have betydelig morbiditet (f. nyresvigt og behov for langvarig dialyse, hjertesvigt og betydeligt forlænget hospitalsindlæggelse). Der er ingen guldstandard for behandling af TMA. Understøttende behandling omfatter nyrestøtte, seponering af calcineurinhæmmere og behandling af infektioner. Behandlingsmuligheder omfatter plasmaudveksling, komplementkaskadeblokade og defibrotid. Tidlig behandling er afgørende for at mindske sygelighed og dødelighed.

På trods af den tidlige erkendelse og behandling af TMA opstår dårlige resultater, når patienter behandles med komplementblokade alene. Dette tyder på, at komplementaktivering kan udløse en kompleks kaskade af parallelle inflammatoriske mediatorer, der fører til endeorganskader uafhængigt af komplementvejen. Målet er at forhindre TMA, når det er muligt via forøgelse af endotelreparation. Defibrotid er et antikoagulant og fibrinolytisk middel, der har vist sig at være en effektiv behandling ved andre endotellidelser, såsom hepatisk veno-okklusiv sygdom. Det er et polydeoxyribonukleotidsalt, der blokerer plasminogenaktivatorhæmmer-1 (PAI-1) og dæmper effekten af ​​tumornekrosefaktor. Det øger også prostaglandin E2 og prostacyclin-niveauer, hvilket ændrer blodpladeaktivitetens adhæsion og aggregering og afslapper den glatte muskulatur i blodkarvæggene. Alt dette beskytter sandsynligvis endotelet mod beskadigelse. Det har vist sig, at patienter med TMA, som blev behandlet med defibrotid, havde en responsrate på 77 %.

Brugen af ​​defibrotid i forbindelse med behandling og forebyggelse af venookklusiv sygdom (VOD) er blevet undersøgt grundigt, herunder en skelsættende rapport, der viser, at defibrotid givet til børn under stamcelletransplantationskonditionering er sikkert og effektivt til forebyggelse af venookklusiv sygdom. Defibrotid viste også en responsrate på 67-77 %, når det blev brugt som behandling hos patienter, der udviklede TMA. Der har dog ikke været en prospektiv undersøgelse, der viser, at en sådan profylakse er effektiv til forebyggelse af TMA hos pædiatriske patienter, der gennemgår hæmatopoetisk stamcelletransplantation (HCT).

Patienterne vil modtage Defibrotide 6,25 mg/kg via to timers intravenøse infusioner givet hver 6. time. Defibrotide vil starte dagen før konditionering påbegyndes og vil vare i 28 til 35 dage. Under administration af defibrotid vil deltagerne have vurderinger af administrationsgennemførlighed, overfølsomhedsreaktion og blødning. Alle hæmatopoietiske stamcelletransplantationer standardbehandlingsevalueringer vil blive udført, herunder rutinemæssige kliniske evalueringer og laboratorievurderinger.

Patienterne vil blive fulgt i 6 måneder efter HSCT, eller indtil døden, alt efter hvad der indtræffer først. Alle patienter vil blive vurderet for toksicitet fra tidspunktet for deres første behandling med undersøgelseslægemidlet. Undersøgelsen vil bruge CTCAE v4.03 til rapportering af ikke-hæmatologiske bivirkninger og modificerede kriterier for hæmatologiske bivirkninger. Patienter, der fjernes fra undersøgelsen på grund af uacceptable behandlingsrelaterede bivirkninger, vil blive fulgt, indtil alle behandlingsrelaterede bivirkninger er forsvundet eller stabiliseret til grad 2 eller lavere.

Biomarkører, der indikerer endotelskader og TMA-aktivitet, vil blive tegnet for at vurdere subklinisk TMA-aktivitet samt risiko for efterfølgende udvikling af TMA under behandling med defibrotid. Disse omfatter plasmafri hæmoglobin, undertrykkelse af tumorigenicitet, angiopoietin 2 og plasminogenaktivatorhæmmer - 1. Studielaboratorier vil blive vurderet på 4 tidspunkter før dag +21 og ved diagnose af TMA.