Defibrotide TMA profylakse pilotforsøk

Dette er en åpen, enkeltarmspilotstudie av defibrotid gitt som profylakse til pasienter som får en betinget stamcelletransplantasjon med det formål å forhindre post-transplantasjon av mikroangiopati. University of California San Francisco Blood and Marrow Transplant-programmet gjennomgikk alle tilfeller av ikke-tilbakefallsrelatert død fra 2012 til 2015 og identifiserte en komplikasjon av endotelskade kjent som transplantasjonsassosiert trombotisk mikroangiopati (TMA) som den vanligste årsaken til transplantasjonsrelatert dødelighet i sin pasientpopulasjon. TMA er en multisystemsykdom der utbredt endotelskade fører til mikroangiopatisk hemolytisk anemi, intravaskulær blodplateaktivering og dannelse av tromber i mikrosirkulasjonen. Diagnose av TMA kan være vanskelig ettersom systemiske tegn og symptomer på TMA ofte ligner på andre vanlige transplantasjonskomplikasjoner, slik som medisinindusert hypertensjon og cytopenier. Den rapporterte forekomsten av TMA er sannsynligvis variert på grunn av diagnostisk usikkerhet og ekspertise på transplantasjonssenteret, men store retrospektive studier har rapportert at det er 10-39 %, med flertallet av tilfellene i løpet av de første 100 dagene etter transplantasjon. Av pasientene som utvikler TMA, vil omtrent halvparten av dem utvikle alvorlig sykdom. Utfallene er dårlige med en rapportert dødelighet på 30-50 % og så høy som 80 % hos pasienter med alvorlig sykdom. Videre kan overlevende av TMA ha betydelig sykelighet (f. nyresvikt og behov for langvarig dialyse, hjertesvikt og betydelig forlenget sykehusinnleggelse). Det er ingen gullstandard for behandling for TMA. Støttende behandling inkluderer nyrestøtte, seponering av kalsineurinhemmere og behandling av infeksjoner. Behandlingsalternativer inkluderer plasmautveksling, komplementkaskadeblokkade og defibrotid. Tidlig behandling er avgjørende for å redusere sykelighet og dødelighet.

Til tross for tidlig gjenkjennelse og behandling av TMA, oppstår dårlige utfall når pasienter behandles med komplementblokade alene. Dette antyder at komplementaktivering kan utløse en kompleks kaskade av parallelle inflammatoriske mediatorer som fører til endeorganskade uavhengig av komplementveien. Målet er å forhindre TMA når det er mulig via forsterkning av endotelreparasjon. Defibrotide er et antikoagulant og fibrinolytisk middel som har vist seg å være en effektiv behandling ved andre endotelsykdommer som leverveno-okklusiv sykdom. Det er et polydeoksyribonukleotidsalt som blokkerer plasminogenaktivatorhemmer-1 (PAI-1) og demper effekten av tumornekrosefaktor. Det øker også nivåene av prostaglandin E2 og prostacyklin som endrer blodplateaktivitetens adhesjon og aggregering og slapper av den glatte muskulaturen i blodkarveggene. Alt dette beskytter sannsynligvis endotelet mot skade. Det er vist at pasienter med TMA som ble behandlet med defibrotid hadde en responsrate på 77 %.

Bruken av defibrotid i sammenheng med behandling og forebygging av venookklusiv sykdom (VOD) har blitt studert omfattende, inkludert en landemerkerapport som viser at defibrotid gitt til barn under stamcelletransplantasjonskondisjonering er trygt og effektivt i forebygging av venookklusiv sykdom. Defibrotid viste også en responsrate på 67-77 % når det ble brukt som behandling hos pasienter som utviklet TMA. Det har imidlertid ikke vært en prospektiv studie som viser at slik profylakse er effektiv i forebygging av TMA hos pediatriske pasienter som gjennomgår hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HCT).

Pasienter vil få Defibrotide 6,25 mg/kg via to timers intravenøs infusjon gitt hver 6. time. Defibrotide vil starte dagen før kondisjonering settes i gang, og vil vare i 28 til 35 dager. Under administrering av defibrotid vil deltakerne ha vurderinger av administreringsmulighet, overfølsomhetsreaksjon og blødning. Alle hematopoetiske stamcelletransplantasjonsstandarder for omsorgsevalueringer vil bli utført, inkludert rutinemessige kliniske evalueringer og laboratorievurderinger.

Pasientene vil bli fulgt i 6 måneder etter HSCT, eller til døden, avhengig av hva som inntreffer først. Alle pasienter vil bli evaluert for toksisitet fra tidspunktet for deres første behandling med studiemedisinen. Studien vil bruke CTCAE v4.03 for rapportering av ikke-hematologiske bivirkninger og modifiserte kriterier for hematologiske bivirkninger. Pasienter som fjernes fra studien på grunn av uakseptable behandlingsrelaterte bivirkning(er) vil bli fulgt inntil oppløsning eller stabilisering av alle behandlingsrelaterte bivirkninger til grad 2 eller lavere.

Biomarkører som indikerer endotelskade og TMA-aktivitet vil bli tegnet for å vurdere subklinisk TMA-aktivitet samt risiko for påfølgende utvikling av TMA under behandling med defibrotid. Disse inkluderer plasmafritt hemoglobin, undertrykkelse av tumorigenisitet, angiopoietin 2 og plasminogenaktivatorhemmer - 1. Studielaboratorier vil bli vurdert ved 4 tidspunkter før dag +21, og ved diagnose av TMA.