Пилотное испытание профилактики дефибротидом ТМА

Это открытое пилотное исследование с одной группой дефибротида, назначаемого в качестве профилактики пациентам, получающим кондиционированную трансплантацию стволовых клеток с целью предотвращения посттрансплантационной микроангиопатии. Программа пересадки крови и костного мозга Калифорнийского университета в Сан-Франциско рассмотрела все случаи нерецидивной смерти с 2012 по 2015 год и определила осложнение повреждения эндотелия, известное как тромботическая микроангиопатия, связанная с трансплантацией (ТМА), как наиболее частую причину смертности, связанной с трансплантацией. его больное население. ТМА представляет собой полисистемное заболевание, при котором распространенное повреждение эндотелия приводит к микроангиопатической гемолитической анемии, внутрисосудистой активации тромбоцитов и образованию тромбов в микроциркуляторном русле. Диагностика ТМА может быть затруднена, поскольку системные признаки и симптомы ТМА часто схожи с другими распространенными осложнениями трансплантации, такими как медикаментозная гипертензия и цитопения. Сообщаемая распространенность ТМА варьируется, вероятно, из-за диагностической неопределенности и опыта центров трансплантации, но в крупных ретроспективных исследованиях сообщается, что она составляет 10-39%, причем большинство случаев происходит в первые 100 дней после трансплантации. Из пациентов, у которых развивается ТМА, примерно у половины из них разовьется тяжелое заболевание. Исходы неблагоприятные: сообщаемая смертность составляет 30-50%, а у пациентов с тяжелым течением болезни она достигает 80%. Кроме того, выжившие после ТМА могут иметь серьезные заболевания (например, почечная недостаточность и потребность в длительном диализе, сердечная недостаточность и значительно более длительная госпитализация). Золотого стандарта лечения ТМА не существует. Поддерживающая терапия включает почечную поддержку, прекращение приема ингибиторов кальциневрина и лечение инфекций. Варианты лечения включают плазмаферез, блокаду каскада комплемента и дефибротид. Раннее лечение имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности.

Несмотря на раннее выявление и лечение ТМА, плохие исходы возникают, когда пациентов лечат только блокадой комплемента. Это предполагает, что активация комплемента может запускать сложный каскад параллельных воспалительных медиаторов, которые приводят к повреждению органов-мишеней независимо от пути комплемента. Цель состоит в том, чтобы по возможности предотвратить ТМА за счет усиления репарации эндотелия. Дефибротид представляет собой антикоагулянт и фибринолитический агент, который, как было показано, является эффективным средством лечения других эндотелиальных заболеваний, таких как печеночная веноокклюзионная болезнь. Это полидезоксирибонуклеотидная соль, которая блокирует ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и ослабляет действие фактора некроза опухоли. Он также увеличивает уровни простагландина Е2 и простациклина, которые изменяют адгезию и агрегацию тромбоцитов и расслабляют гладкие мышцы стенок кровеносных сосудов. Все это, вероятно, защищает эндотелий от повреждения. Было показано, что у пациентов с ТМА, получавших дефибротид, частота ответа составила 77%.

Использование дефибротида в контексте лечения и профилактики венозной окклюзии (ВОЗ) широко изучалось, в том числе в важном отчете, показывающем, что дефибротид, назначаемый детям во время кондиционирования трансплантации стволовых клеток, безопасен и эффективен для профилактики венозной окклюзии. болезнь. Кроме того, дефибротид показал 67-77% ответ на лечение пациентов, у которых развилась ТМА. Однако проспективных исследований, показывающих, что такая профилактика эффективна для предотвращения ТМА у детей, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), не проводилось.

Пациенты будут получать дефибротид в дозе 6,25 мг/кг в виде двухчасовых внутривенных инфузий каждые 6 часов. Применение дефибротида начинается за день до начала кондиционирования и продолжается от 28 до 35 дней. Во время введения дефибротида участники будут оценивать возможность введения, реакцию гиперчувствительности и кровотечение. Будут проводиться все стандартные оценки трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, включая рутинные клинические и лабораторные оценки.

Пациенты будут наблюдаться в течение 6 месяцев после ТГСК или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше. Все пациенты будут оцениваться на токсичность с момента их первого лечения исследуемым препаратом. В исследовании будет использоваться CTCAE v4.03 для сообщения о негематологических нежелательных явлениях и модифицированных критериях гематологических нежелательных явлений. Пациенты, исключенные из исследования из-за неприемлемых нежелательных явлений, связанных с лечением, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации всех нежелательных явлений, связанных с лечением, до степени 2 или ниже.

Биомаркеры, указывающие на повреждение эндотелия и активность ТМА, будут использоваться для оценки субклинической активности ТМА, а также риска последующего развития ТМА во время приема дефибротида. К ним относятся свободный гемоглобин плазмы, подавление онкогенности, ангиопоэтин 2 и ингибитор активатора плазминогена - 1. Исследовательские лаборатории будут оцениваться в 4 временных точках до дня +21 и при постановке диагноза ТМА.