Defibrotide TMA 예방 파일럿 시험
고위험 조혈모세포 이식 환자에서 심각한 혈전성 미세혈관병증을 예방하기 위해 이식 전 위험 계층화 및 예방적 섬유소 제거제를 사용한 파일럿 시험
연구 개요
상세 설명
이것은 이식 후 미세혈관병증을 예방할 목적으로 조절 줄기 세포 이식을 받는 환자에게 예방 조치로 제공되는 defibrotide의 공개 라벨 단일 팔 파일럿 연구입니다. University of California San Francisco 혈액 및 골수 이식 프로그램은 2012년부터 2015년까지의 모든 비재발 관련 사망 사례를 검토하고 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TMA)으로 알려진 내피 손상 합병증을 다음에서 이식 관련 사망의 가장 흔한 원인으로 확인했습니다. 그것의 환자 인구. TMA는 광범위한 내피 손상이 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈관내 혈소판 활성화 및 미세순환 내 혈전 형성을 유발하는 다계통 질환입니다. TMA의 전신 징후 및 증상은 종종 약물 유발 고혈압 및 혈구 감소증과 같은 다른 일반적인 이식 합병증과 유사하기 때문에 TMA의 진단이 어려울 수 있습니다. TMA의 보고된 유병률은 진단적 불확실성과 이식 센터의 전문성으로 인해 다양할 수 있지만, 대규모 후향적 연구에서는 TMA가 10-39%로 보고되었으며 대부분의 사례는 이식 후 처음 100일 이내에 발생했습니다. TMA가 발병하는 환자 중 약 절반이 중증 질환으로 발전합니다. 보고된 사망률은 30-50%이고 중증 질환 환자의 경우 80%에 달하여 결과가 좋지 않습니다. 또한 TMA 생존자는 심각한 이환율(예: 신부전 및 장기 투석의 필요성, 심부전, 상당히 장기간의 입원). TMA에 대한 표준 치료법은 없습니다. 지지 요법에는 신장 지지, 칼시뉴린 억제제 중단, 감염 치료가 포함됩니다. 치료 옵션에는 혈장 교환, 보체 캐스케이드 차단 및 섬유소 제거가 포함됩니다. 조기 치료는 이환율과 사망률을 낮추는 데 중요합니다.
TMA의 조기 인식 및 치료에도 불구하고 환자가 보체 차단만으로 치료될 때 좋지 않은 결과가 발생합니다. 이것은 보체 활성화가 보체 경로와 독립적으로 최종 장기 손상을 초래하는 병렬 염증 매개체의 복잡한 캐스케이드를 유발할 수 있음을 시사합니다. 목표는 내피 수리의 증강을 통해 가능할 때마다 TMA를 예방하는 것입니다. Defibrotide는 간정맥 폐색 질환과 같은 다른 내피 질환에서 효과적인 치료법으로 밝혀진 항응고제 및 섬유소용해제입니다. 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1)을 차단하고 종양 괴사 인자의 효과를 약화시키는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 염입니다. 또한 프로스타글란딘 E2와 프로스타사이클린 수치를 증가시켜 혈소판 활동 접착 및 응집을 변경하고 혈관벽의 평활근을 이완시킵니다. 이 모든 것이 내피를 손상으로부터 보호할 가능성이 높습니다. defibrotide로 치료받은 TMA 환자의 반응률은 77%인 것으로 나타났습니다.
veno occlusive disease (VOD) 치료 및 예방과 관련하여 defibrotide의 사용은 줄기 세포 이식 컨디셔닝 중에 어린이에게 제공되는 defibrotide가 veno-occlusive disease 예방에 안전하고 효과적이라는 획기적인 보고서를 포함하여 광범위하게 연구되었습니다. 또한 defibrotide는 TMA가 발생한 환자에서 치료제로 사용했을 때 67-77%의 반응률을 보였다. 그러나 이러한 예방이 조혈모세포이식(HCT)을 받는 소아 환자의 TMA 예방에 효과적이라는 전향적 연구는 없었다.
환자는 6시간마다 2시간 정맥 주입을 통해 Defibrotide 6.25mg/kg을 투여받게 됩니다. Defibrotide는 컨디셔닝이 시작되기 하루 전에 시작하여 28~35일 동안 지속됩니다. defibrotide를 투여하는 동안 참가자는 투여 타당성, 과민 반응 및 출혈에 대한 평가를 받게 됩니다. 일상적인 임상 평가 및 실험실 평가를 포함하여 모든 조혈 줄기 세포 이식 치료 표준 평가가 수행됩니다.
환자는 HSCT 후 6개월 동안 또는 사망할 때까지 중 먼저 발생하는 시점까지 추적됩니다. 모든 환자는 연구 약물을 사용한 첫 번째 치료 시점부터 독성에 대해 평가됩니다. 이 연구는 비혈액학적 부작용 보고 및 혈액학적 부작용에 대한 수정된 기준을 위해 CTCAE v4.03을 사용할 것입니다. 용인할 수 없는 치료 관련 부작용으로 인해 연구에서 제외된 환자는 모든 치료 관련 부작용이 2등급 이하로 해소되거나 안정화될 때까지 추적됩니다.
내피 손상 및 TMA 활동을 나타내는 바이오마커는 무증상 TMA 활동뿐만 아니라 섬유소 제거제를 사용하는 동안 TMA의 후속 발달에 대한 위험을 평가하기 위해 그려질 것입니다. 여기에는 혈장 유리 헤모글로빈, 종양원성 억제, 안지오포이에틴 2 및 플라스미노겐 활성제 억제제 - 1이 포함됩니다. 연구 실험실은 Day +21 이전의 4개 시점과 TMA 진단 시에 평가됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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San Francisco, California, 미국, 94143
- Benioff Children's Hospital at UCSF Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준
- 연령 0~30세
- 기대 수명 > 6개월
- Eastern Cooperative Oncology Group 또는 Karnofsky 수행 상태 >40
- 자가 또는 동종이계 줄기 세포 이식에 대한 허가를 안내하는 제도적 관리 표준에 따른 최소 장기 기능 요구 사항을 충족합니다.
- 환자는 아래의 TMA 고위험 기준 5A 또는 5B를 충족해야 합니다.
5A. 하나 이상의 컨디셔닝 요법에서 티오테파로 탠덤 자가 이식을 받는 환자
또는:
5B. . 다음 특성 중 3개 이상을 가진 환자:
- 10세 이상
- 비백인 인종/히스패닉 민족
- 일배체 이식을 진행 중
- 경미한 ABO 혈액형 불일치
제외 기준:
- 나이 >30세
- 기대 수명 < 6개월
- 알려진 출혈 체질 또는 치료 의사가 항응고제 투여에 대한 금기 사항으로 간주하는 출혈 위험.
- defibrotide에 알려진 과민 반응
- TMA 고위험 기준을 충족하지 않는 모든 환자
- 임산부는 줄기 세포 이식의 일환으로 기형 유발 치료를 받을 것이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 예방적 섬유소 제거제
컨디셔닝이 시작되기 전날부터 28~35일 동안 6시간마다 6.25mg/kg을 정맥 주사합니다.
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Defibrotide는 간정맥 폐색 질환과 같은 다른 내피 질환에서 효과적인 치료법으로 밝혀진 항응고제 및 섬유소용해제입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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누락된 Defibrotide의 총 용량 비율 [타당성]
기간: 연구 약물을 사용한 첫 번째 치료부터 이식 후 +21일까지
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줄기 세포 주입 전, 주입 중 및 주입 후 화학 요법 및 지지 약물과의 동시 투여에 대해 타당성이 결정될 것입니다.
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연구 약물을 사용한 첫 번째 치료부터 이식 후 +21일까지
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보고 가능한 심각한 부작용이 있는 참가자 [안전] CTACAE v5 등급 3 이상
기간: 연구 약물의 첫 번째 치료부터 이식 후 6개월까지
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안전성은 defibrotide의 예방적 투여 후 발생하는 CTACAE v5에 따른 약물 관련 심각한 부작용을 평가하여 평가했습니다.
적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 모든 환자에 대해 분석을 수행할 것입니다.
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연구 약물의 첫 번째 치료부터 이식 후 6개월까지
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치료 중단이 필요한 임상적으로 유의미한 출혈이 있는 참여자 [안전성]
기간: 연구 약물의 첫 번째 치료부터 이식 후 6개월까지
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부작용 버전 4.03에 대한 공통 독성 기준을 사용하여 출혈을 평가했습니다.
(CTCAE).
연구 약물은 3등급 이상의 출혈에서 영구적으로 중단되었습니다.
적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 모든 환자에 대해 분석을 수행할 것입니다.
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연구 약물의 첫 번째 치료부터 이식 후 6개월까지
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치료 중단을 요하는 과민 반응이 있는 참여자 [안전성]
기간: 연구 약물의 첫 번째 치료부터 이식 후 6개월까지
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과민 반응은 이상 반응에 대한 공통 독성 기준 버전 4.03을 사용하여 평가됩니다. 2등급 과민 반응의 경우, 연구 약물은 1등급 이하로 해결될 때까지 보류됩니다. 연구 약물은 3등급 이상의 과민 반응에서 영구적으로 중단됩니다. 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 모든 환자에 대해 분석을 수행할 것입니다. |
연구 약물의 첫 번째 치료부터 이식 후 6개월까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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연구에 등록된 TMA 환자 수
기간: 이식 후 6개월
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임상 표지자/장기 기능 장애 또는 생물지표의 존재 또는 다음 중 하나를 동반한 미세혈관병증의 증거: 1) 말초혈액에 분열혈구의 존재; 2) 조직 표본에서 미세혈관병증의 조직학적 증거; 3) 증가된 망상적혈구 수와 함께 감지할 수 없는 합토글로빈. 미세혈관병증의 증거는 없지만 적어도 하나의 임상 마커 또는 적어도 3개의 바이오마커가 있는 경우 참가자는 TMA 발생 기준을 충족합니다. 우리 센터의 사전 분석을 바탕으로 TA-TMA 발생률을 28.2%(95 CI, 17.8-38.6%)로 예상했습니다. 동종 이식을 받는 고위험 환자와 계획된 직렬 조혈모세포이식을 받는 신경모세포종 환자의 40%(95% CI, 13.9-69.5%) |
이식 후 6개월
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중증 TMA 환자 수
기간: 이식 후 6개월
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중증 TMA는 투석이 필요한 신장 기능 장애, 내과적 또는 외과적 개입이 필요한 흉막 또는 심낭 삼출액, 발작 또는 후부 가역성 뇌병증 증후군을 포함한 중추 신경계 기능 장애 또는 사망과 함께 목표 2의 기준을 충족하는 모든 TMA로 정의됩니다.
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이식 후 6개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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TMA 발생을 예측하는 단일 또는 복합 바이오마커의 상승 발생률
기간: 이식 후 6개월
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하나의 바이오마커 또는 바이오마커 조합이 TMA 발생 또는 중증도를 예측할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 값을 분석할 것입니다.
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이식 후 6개월
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TMA의 발생
기간: 이식 후 30일, 100일 및 180일
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임상 표지자/장기 기능 장애 또는 생물지표의 존재 또는 다음 중 하나를 동반한 미세혈관병증의 증거: 1) 말초혈액에 분열혈구의 존재; 2) 조직 표본에서 미세혈관병증의 조직학적 증거; 3) 증가된 망상적혈구 수와 함께 감지할 수 없는 합토글로빈.
미세혈관병증의 증거는 없지만 적어도 하나의 임상 마커 또는 적어도 3개의 바이오마커가 있는 경우 참가자는 TMA 발생 기준을 충족합니다.
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이식 후 30일, 100일 및 180일
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비재발 사망률
기간: 이식 후 100일 및 180일
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질병의 재발 또는 진행에 기인할 수 없는 사망
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이식 후 100일 및 180일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Christine Higham, MD, University of California, San Francisco
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- 연구 프로토콜
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미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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