Defibrotide TMA profylaxe pilotproef

Dit is een open-label pilotstudie met één arm waarin defibrotide als profylaxe wordt toegediend aan patiënten die een geconditioneerde stamceltransplantatie ondergaan met als doel microangiopathie na transplantatie te voorkomen. Het bloed- en beenmergtransplantatieprogramma van de Universiteit van Californië in San Francisco beoordeelde alle gevallen van niet-terugvalgerelateerd overlijden van 2012 tot en met 2015 en identificeerde een complicatie van endotheliaal letsel bekend als transplantatiegeassocieerde trombotische microangiopathie (TMA) als de meest voorkomende oorzaak van transplantatiegerelateerde mortaliteit bij zijn patiëntenpopulatie. TMA is een multisysteemziekte waarbij wijdverspreide endotheelbeschadiging leidt tot microangiopathische hemolytische anemie, intravasculaire activering van bloedplaatjes en vorming van trombi in de microcirculatie. Diagnose van TMA kan moeilijk zijn, omdat systemische tekenen en symptomen van TMA vaak vergelijkbaar zijn met andere veel voorkomende transplantatiecomplicaties, zoals door medicatie veroorzaakte hypertensie en cytopenieën. De gerapporteerde prevalentie van TMA varieert, waarschijnlijk als gevolg van diagnostische onzekerheid en expertise van het transplantatiecentrum, maar grote retrospectieve studies hebben het gerapporteerd als 10-39%, waarbij de meeste gevallen zich voordeden in de eerste 100 dagen na transplantatie. Van de patiënten die TMA ontwikkelen, zal ongeveer de helft een ernstige ziekte ontwikkelen. De resultaten zijn slecht met een gerapporteerd sterftecijfer van 30-50% en zelfs 80% bij patiënten met een ernstige ziekte. Bovendien kunnen overlevenden van TMA aanzienlijke morbiditeit hebben (bijv. nierfalen en behoefte aan langdurige dialyse, hartfalen en aanzienlijk verlengde ziekenhuisopname). Er is geen gouden standaard voor de behandeling van TMA. Ondersteunende zorg omvat nierondersteuning, stopzetting van calcineurineremmers en behandeling van infecties. Behandelingsopties omvatten plasma-uitwisseling, complementcascadeblokkade en defibrotide. Vroegtijdige behandeling is cruciaal om morbiditeit en mortaliteit te verminderen.

Ondanks de vroege herkenning en behandeling van TMA, treden slechte resultaten op wanneer patiënten alleen met complementblokkade worden behandeld. Dit suggereert dat complementactivering een complexe cascade van parallelle ontstekingsmediatoren kan triggeren die leiden tot eindorgaanschade onafhankelijk van de complementroute. Het doel is om TMA waar mogelijk te voorkomen door middel van augmentatie van endotheliaal herstel. Defibrotide is een antistollingsmiddel en fibrinolyticum waarvan is aangetoond dat het een effectieve behandeling is bij andere endotheelaandoeningen, zoals hepatische veno-occlusieve aandoeningen. Het is een polydeoxyribonucleotidezout dat plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-1) blokkeert en het effect van tumornecrosefactor verzwakt. Het verhoogt ook de prostaglandine E2- en prostacyclinespiegels, wat de adhesie en aggregatie van bloedplaatjes verandert en de gladde spieren van de bloedvatwanden ontspant. Dit alles beschermt waarschijnlijk het endotheel tegen schade. Het is aangetoond dat patiënten met TMA die werden behandeld met defibrotide een responspercentage van 77% hadden.

Het gebruik van defibrotide in de context van behandeling en preventie van veno-occlusieve ziekte (VOD) is uitgebreid bestudeerd, waaronder een baanbrekend rapport dat aantoont dat defibrotide dat aan kinderen wordt gegeven tijdens de conditionering van stamceltransplantatie veilig en effectief is bij de preventie van veno-occlusieve ziekte. Ook vertoonde defibrotide een responspercentage van 67-77% bij gebruik als behandeling bij patiënten die TMA ontwikkelden. Er is echter geen prospectief onderzoek gedaan om aan te tonen dat een dergelijke profylaxe effectief is bij de preventie van TMA bij pediatrische patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HCT) ondergaan.

Patiënten zullen Defibrotide 6,25 mg/kg krijgen via intraveneuze infusies van twee uur die elke 6 uur worden gegeven. Defibrotide begint de dag voordat de conditionering wordt gestart en duurt 28 tot 35 dagen. Tijdens de toediening van defibrotide zullen deelnemers beoordelingen krijgen van de haalbaarheid van toediening, overgevoeligheidsreacties en bloedingen. Alle hematopoëtische stamceltransplantatiestandaardevaluaties zullen worden uitgevoerd, inclusief routinematige klinische evaluaties en laboratoriumbeoordelingen.

Patiënten zullen worden gevolgd gedurende 6 maanden na HSCT, of tot overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Alle patiënten zullen worden beoordeeld op toxiciteit vanaf het moment van hun eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. De studie zal de CTCAE v4.03 gebruiken voor het rapporteren van niet-hematologische bijwerkingen en gewijzigde criteria voor hematologische bijwerkingen. Patiënten die vanwege onaanvaardbare behandelingsgerelateerde bijwerkingen uit het onderzoek zijn verwijderd, zullen worden gevolgd totdat alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn verdwenen of gestabiliseerd tot graad 2 of lager.

Biomarkers die indicatief zijn voor endotheelbeschadiging en TMA-activiteit zullen worden getrokken om subklinische TMA-activiteit te beoordelen, evenals het risico voor de daaropvolgende ontwikkeling van TMA tijdens defibrotide. Deze omvatten plasmavrij hemoglobine, onderdrukking van tumorigeniciteit, angiopoëtine 2 en remmer van plasminogeenactivator - 1. Studielaboratoria zullen worden beoordeeld op 4 tijdstippen voorafgaand aan dag +21 en bij de diagnose van TMA.