Defibrotidi TMA:n ennaltaehkäisykoe

Tämä on avoin, yksihaarainen pilottitutkimus defibrotidista, jota annettiin ennaltaehkäisynä potilaille, joille on tehty ehdollinen kantasolusiirto siirron jälkeisen mikroangiopatian ehkäisemiseksi. Kalifornian yliopiston San Franciscon veren ja luuytimen siirtoohjelma tarkasteli kaikki tapaukset, joissa ei ollut uusiutumiseen liittyviä kuolemantapauksia vuosina 2012–2015 ja tunnisti endoteelivaurion komplikaatiosta, joka tunnetaan nimellä siirtoon liittyvä tromboottinen mikroangiopatia (TMA), yleisin elinsiirtokuolleisuuden syy. sen potilasväestö. TMA on monisysteeminen sairaus, jossa laajalle levinnyt endoteelivaurio johtaa mikroangiopaattiseen hemolyyttiseen anemiaan, suonensisäiseen verihiutaleiden aktivaatioon ja veritulppien muodostumiseen mikroverenkierrossa. TMA:n diagnoosi voi olla vaikeaa, koska TMA:n systeemiset merkit ja oireet ovat usein samanlaisia ​​kuin muut yleiset elinsiirtokomplikaatiot, kuten lääkityksen aiheuttama verenpainetauti ja sytopeniat. TMA:n raportoitu esiintyvyys vaihtelee todennäköisesti diagnostisen epävarmuuden ja siirtokeskuksen asiantuntemuksen vuoksi, mutta suuret retrospektiiviset tutkimukset ovat raportoineet sen olevan 10-39 %, ja suurin osa tapauksista tapahtuu 100 ensimmäisen päivän aikana elinsiirron jälkeen. Noin puolet potilaista, joille kehittyy TMA, kehittyy vakava sairaus. Tulokset ovat huonoja, ja kuolleisuusaste on 30–50 prosenttia ja vakavaa sairautta sairastavilla potilailla jopa 80 prosenttia. Lisäksi TMA:sta selviytyneillä voi olla merkittävää sairastuvuutta (esim. munuaisten vajaatoiminta ja pitkäaikaisen dialyysin tarve, sydämen vajaatoiminta ja merkittävästi pitkittynyt sairaalahoito). TMA:n hoidossa ei ole kultaista standardia. Tukihoito sisältää munuaisten tukemisen, kalsineuriinin estäjien käytön lopettamisen ja infektioiden hoidon. Hoitovaihtoehtoja ovat plasmanvaihto, komplementtikaskadin salpaus ja defibrotidi. Varhainen hoito on erittäin tärkeää sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi.

Huolimatta TMA:n varhaisesta tunnistamisesta ja hoidosta, huonoja tuloksia esiintyy, kun potilaita hoidetaan pelkällä komplementin salpauksella. Tämä viittaa siihen, että komplementin aktivaatio voi laukaista rinnakkaisten tulehdusvälittäjien monimutkaisen sarjan, joka johtaa pääteelinvaurioon komplementtireitistä riippumatta. Tavoitteena on estää TMA aina kun se on mahdollista endoteelin korjausta lisäämällä. Defibrotidi on antikoagulantti ja fibrinolyyttinen aine, jonka on osoitettu olevan tehokas hoito muissa endoteelisairaudissa, kuten maksan laskimotukoksen hoidossa. Se on polydeoksiribonukleotidisuola, joka salpaa plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1:n (PAI-1) ja heikentää tuumorinekroositekijän vaikutusta. Se lisää myös prostaglandiini E2- ja prostasykliinitasoja, mikä muuttaa verihiutaleiden aktiivisuuden adheesiota ja aggregaatiota ja rentouttaa verisuonten seinämien sileää lihaksia. Kaikki tämä todennäköisesti suojaa endoteelia vaurioilta. On osoitettu, että TMA-potilailla, joita hoidettiin defibrotidilla, vasteprosentti oli 77 %.

Defibrotidin käyttöä laskimotukoksen (VOD) hoidossa ja ehkäisyssä on tutkittu laajasti, mukaan lukien maamerkkiraportti, joka osoittaa, että lapsille kantasolusiirron aikana annettu defibrotidi on turvallista ja tehokasta laskimotukoksen ehkäisyssä. Myös defibrotidin vasteprosentti oli 67–77 %, kun sitä käytettiin hoitona potilailla, joille kehittyi TMA. Ei ole kuitenkaan tehty prospektiivista tutkimusta, joka osoittaisi, että tällainen profylaksi on tehokas TMA:n ehkäisyssä lapsipotilailla, joille tehdään hematopoeettinen kantasolusiirto (HCT).

Potilaat saavat Defibrotidia 6,25 mg/kg kahden tunnin laskimonsisäisinä infuusioina kuuden tunnin välein. Defibrotidi alkaa päivää ennen hoitoon ryhtymistä ja kestää 28-35 päivää. Defibrotidin annon aikana osallistujilla on arvioita annon toteutettavuudesta, yliherkkyysreaktiosta ja verenvuodosta. Kaikki hematopoieettisten kantasolujen siirron standardihoidon arvioinnit suoritetaan, mukaan lukien rutiininomaiset kliiniset arvioinnit ja laboratorioarvioinnit.

Potilaita seurataan 6 kuukauden ajan HSCT:n jälkeen tai kuolemaan saakka, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Kaikkien potilaiden toksisuus arvioidaan ensimmäisestä tutkimuslääkkeellä tapahtuvasta hoidosta lähtien. Tutkimuksessa käytetään CTCAE v4.03:a ei-hematologisten haittatapahtumien raportoinnissa ja hematologisten haittatapahtumien muutettuja kriteerejä. Potilaita, jotka on poistettu tutkimuksesta ei-hyväksyttävien hoitoon liittyvien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes kaikki hoitoon liittyvät haittatapahtumat ovat hävinneet tai stabiloituneet asteeseen 2 tai alempaan.

Endoteelivaurioita ja TMA-aktiivisuutta osoittavia biomarkkereita piirretään subkliinisen TMA-aktiivisuuden sekä myöhemmän TMA:n kehittymisen riskin arvioimiseksi defibrotidin aikana. Näitä ovat plasman vapaa hemoglobiini, tuumorigeenisyyden suppressio, angiopoietiini 2 ja plasminogeeniaktivaattorin estäjä - 1. Tutkimuslaboratoriot arvioidaan 4 aikapistettä ennen päivää +21 ja TMA:n diagnoosin yhteydessä.