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硬化性慢性移植片対宿主病の難治性患者におけるグラスデギブ

2022年3月16日 更新者：Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

セカンドライン治療に難治性の硬化性慢性移植片対宿主病患者における経口ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤グラスデギブの第1b/2a相パイロット試験

これは、第 1b/2a 相、非盲検、多施設、第 2 選択治療に不応の硬化性 cGVHD 患者におけるグラスデギブの安全性および有効性試験です。 現在の研究のデザインは、標準的な 3+3 用量設定スキームです。 ＭＴＤが同定されるまで、連続する患者コホートに用量漸増／漸減設計を適用する。 Glasdegib は、最大 24 サイクルの連続 28 日間治療サイクルで単独療法として、1 日 1 回朝に経口で自己投与されます。 試験に登録され、グラスデギブによる治療下で客観的な臨床的利益を得た患者 (1 つまたは複数の標的臓器で少なくとも部分奏効が達成されたことと定義) は、6 の期間にわたって緩徐な用量離脱段階に進むことが許可されます。サイクル 24 の終了から数か月後。

調査の概要

状態

積極的、募集していない

条件

介入・治療

詳細な説明

3人の患者は、各用量漸増段階で対応するグラスデギブの用量レベルで最初に治療されます。 用量漸増は、50mgの開始用量（用量レベル1）で3人の患者の最初のコホートで開始され、その後、次のように進行します。

  • コホートの最初の 3 人の患者で用量制限毒性が観察されない場合、追加の 3 人の患者は、次に高い用量レベルで治療されます。
  • 最初の3人の治療を受けた患者のうち1人に用量制限毒性が観察された場合、さらに3人の患者、合計6人の患者が登録され、同じ用量レベルで治療されます。
  • さらなる用量制限毒性が観察されない場合 (1/6 患者)、3 人の患者の新しいコホートで次の用量レベルまで用量漸増を継続します。
  • ≥ 2/3 または 2/6 の患者が用量制限毒性を経験した場合、MTD を超えており、その用量レベルで治療された患者の総数が 6 人に達するまで、グラスデギブの次に低い用量が拡大されます。 0 人または 6 人中 1 人の患者が用量制限毒性を経験した場合、この用量レベルは MTD と宣言されます。 2/6 人以上の患者が用量制限毒性を経験した場合、次に低い用量レベルが拡大されます。
  • 各用量レベルでエスカレーションする前に、独立したデータ監視委員会による事前の安全性データの評価と承認が必要になります。

最初のコホート内で MTD を超える場合、-1 用量レベル (25 mg OD) がテストされます。 25 mg OD で MTD を超える場合、試験は中止され、より低い用量でのグラスデギブの追加試験は許可されません。

用量漸増は、MTD が宣言されるまで、上記の規則に従って続行されます。 MTD が定義されると、3 人の患者のコホートにおける MTD での用量拡大が、事前に確立されたサンプル サイズ (20 人の患者) に達するまで続行されます。 事前定義された最高用量 (200 mg OD) が 3 人の患者の 2 つの連続したコホートでテストされ、MTD が達成されなかった場合、200 mg OD での用量拡大は、20 人の患者のサンプルサイズに達するまで続きます。 投与量レベルは、新たな安全性、薬物動態または薬力学的データに基づいて、用量拡大段階でさらに調整される場合があります (減量のみ)。

新たな安全性、薬物動態、または薬力学データ、以前の安全性データの評価、および外部監視委員会による承認に基づいて、必要に応じて追加の用量レベルを検討することができます。

-用量制限毒性について評価できない患者（例えば、試験治療関連毒性以外の理由で、用量制限毒性モニタリング期間（最初の2サイクル）にグラスデギブの計画用量の少なくとも80％を受けていない患者）交換されます。

MTD が定義される前、または事前に定義された最高用量 (200 mg OD) が少なくとも 6 人の患者で試験される前に、事前に指定されたサンプルサイズが完了した場合、追加の患者が研究に募集される場合があります (合計サンプルサイズが最大MTD が定義されるまで、または 3 人の患者の 2 つのコホートが 200 mg OD で治療を完了するまで。

グラスデギブは、患者の個々の忍容性に基づいて、どのサイクルでも減量または中止することができます。 用量漸増段階で、患者が治験薬関連毒性のために用量を減量した場合。線量は再エスカレートされません。 MTD までの用量の再エスカレーションは、用量拡大フェーズ中に治験責任医師の裁量で許可されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

21

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • スペイン
      • Barcelona、スペイン
        • Hospital Clínic de Barcelona
      • Murcia、スペイン
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Palma de Mallorca、スペイン
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Salamanca、スペイン
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander、スペイン
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
      • Seville、スペイン
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. -成人（18歳以上）の同種異系造血幹細胞移植のレシピエント アクティブな硬化性cGVHDによる無反応、部分的な反応、またはコルチコステロイドを含む以前の2つの治療ラインの後の再発および次のセカンドライン治療のいずれか：

    • 体外フォトフェレーシス（できれば）。
    • カルシニューリン阻害剤。
    • 哺乳類のラパマイシン標的 (mTOR) 阻害剤。
    • ペントスタチン。
    • リツキシマブ。
    • イマチニブ。
    • ルキソリチニブ。
  2. 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンス ステータス 0 ～ 2。

  3. -以下で定義される適切な臓器機能：

    • -血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3 x正常上限（ULN）。
    • -総血清ビリルビン≤2 x ULN（文書化されたギルバート症候群の患者を除く）。
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは施設の方法標準を使用して計算された推定クレアチニンクリアランス≥60 mL /分。
  4. 完全寛解中の血液悪性腫瘍。
  5. 治験責任医師の判断により安全性リスクを構成しない有害事象を除き、ベースラインの重症度またはグレード1以下のCTCAEまでの以前の治療による急性影響を解決しました。
  6. -血清/尿妊娠検査（出産の可能性のある女性の場合）スクリーニング時および治療開始直前（初回投与）に陰性である。 出産の可能性のある男性および女性の患者は、研究全体および割り当てられた治療の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験責任医師の意見では、生物学的に子供を持つ能力があり、性的に活発である場合、患者は出産の可能性があります。
  7. -患者（または法定代理人）が研究のすべての関連する側面について知らされたことを示す、個人的に署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書の証拠。
  8. -研究の予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の手順を遵守する意欲と能力。

除外基準:

以下のいずれかを呈する患者は研究に含まれません。

  1. -基底細胞癌、非黒色腫皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く活動性悪性腫瘍の患者。 その他の以前または同時の悪性腫瘍は、ケースバイケースで考慮されます。
  2. -現在または過去6か月の次のいずれか：心筋梗塞、先天性QT延長症候群、トルサードドポワント、または臨床的に重要な心室性不整脈。
  3. Fridericia (QTcF) を使用した QTc 間隔 > 470 ミリ秒。
  4. -活動性、生命を脅かす、または臨床的に重要な制御されていない全身性感染症の患者。
  5. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連の病気、または活動性のB型またはC型肝炎感染。
  6. -既知の吸収不良症候群または研究薬の吸収を損なう可能性のあるその他の状態（例：胃切除術またはラップバンド）。
  7. -研究治療を開始してから4週間以内の大手術または放射線。

  8. 以下による前治療：

    • いつでもハリネズミ阻害剤。
    • cGVHD の治療のための治験薬 (3 か月のウォッシュアウト期間が必要になります)。
  9. -治験薬との同時治療。
  10. ハーブ製剤の同時投与。
  11. -研究登録時の現在の使用、または強力なCYP3A4 / 5インデューサーであることが知られている薬物の必要性が予想される。
  12. 現在の薬物またはアルコール乱用。
  13. -その他の深刻な急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者を参加に不適切にする可能性がありますこの研究に。
  14. -治験施設のスタッフメンバーである患者、または治験の実施に直接関与している施設のスタッフメンバーの親戚。
  15. 妊娠中の女性;授乳中の女性; -出産の可能性のある男性と女性 2つの非常に効果的な避妊方法を使用していない、または治験薬の最後の投与後少なくとも180日間、非常に効果的な避妊方法を2つ続けることに同意していない。
  16. 最近または積極的な自殺念慮または行動。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：順次割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：用量漸増逐次コホート
Glasdegib は、最大 24 サイクルの連続 28 日間治療サイクルで単独療法として、1 日 1 回朝に経口で自己投与されます。 試験に登録され、グラスデギブによる治療下で客観的な臨床的利益を得た患者 (1 つまたは複数の標的臓器で少なくとも部分奏効が達成されたことと定義) は、6 の期間にわたって緩徐な用量離脱段階に進むことが許可されます。サイクル 24 の終了から数か月後。 線量削減スキームは、プロトコルで完全に詳述されています。
薬：グラスデギブ
ＭＴＤ（用量範囲：２５～２００ｍｇ ＯＤ）が同定されるまで、連続する患者コホートに用量漸増／漸減設計を適用する。
他の名前：
  • PF-04449913

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
最大耐用量。
時間枠：48週まで。
硬化性ｃＧＶＨＤを有する対象におけるｇｌａｓｄｅｇｉｂの最大耐量（ＭＴＤ）または最大投与量（ＭＡＤ）および／または推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
48週まで。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有害事象。
時間枠：有害事象は、インフォームドコンセント文書が署名された日から、グラスデギブの最後の投与から28日後まで評価されます。

種類、発生率、重症度 (国立がん研究所 [NCI] によって等級分けされています。

有害事象の用語基準 [CTCAE]、バージョン 4.0)、タイミング、強度、および有害事象の関連性。
有害事象は、インフォームドコンセント文書が署名された日から、グラスデギブの最後の投与から28日後まで評価されます。
全奏効率 (ORR)。
時間枠：治療に対する反応は、サイクル１、２、４、７、１０、１３、１６、１９、２２、２５、２８（各サイクルは２８日である）の１日目に評価され、治療を終了する。
NIH cGVHD 応答基準によって評価された ORR。
治療に対する反応は、サイクル１、２、４、７、１０、１３、１６、１９、２２、２５、２８（各サイクルは２８日である）の１日目に評価され、治療を終了する。
免疫抑制の要件。
時間枠：免疫抑制レジメンへの変更は、研究登録日から研究中止または治療終了まで（最大48週間）評価されます。
併用投与された免疫抑制薬の減量および/または中止。
免疫抑制レジメンへの変更は、研究登録日から研究中止または治療終了まで（最大48週間）評価されます。
臨床反応の持続時間。
時間枠：治療に対する反応は、サイクル1、2、4、7、10、13、16、19、22、25、28の1日目（各サイクルは28日）およびサイクル24の28日目に評価されます。
NIH cGVHD 応答基準によって評価される臨床応答の持続時間。
治療に対する反応は、サイクル1、2、4、7、10、13、16、19、22、25、28の1日目（各サイクルは28日）およびサイクル24の28日目に評価されます。
生存転帰：全生存。
時間枠：参加者の生存状況は、組み入れから試験の終了まで追跡されます（募集されたすべての患者が12サイクルの治療を完了するか、研究から撤退した後）。
全生存期間 (OS)。
参加者の生存状況は、組み入れから試験の終了まで追跡されます（募集されたすべての患者が12サイクルの治療を完了するか、研究から撤退した後）。
生存転帰：無増悪生存。
時間枠：参加者の無増悪生存状況は、組み入れから試験の終了まで追跡されます（募集されたすべての患者が12サイクルの治療を完了するか、研究から撤退した後）。
無増悪生存期間 (PFS)。
参加者の無増悪生存状況は、組み入れから試験の終了まで追跡されます（募集されたすべての患者が12サイクルの治療を完了するか、研究から撤退した後）。
薬物動態：排泄半減期。
時間枠：サイクル 1、2、4 の 1 日目 (各サイクルは 28 日)。
グラスデギブの消失半減期。
サイクル 1、2、4 の 1 日目 (各サイクルは 28 日)。
薬物動態: AUC。
時間枠：サイクル 1、2、4 の 1 日目 (各サイクルは 28 日)。
各用量群の血漿濃度対時間曲線下面積 (AUC)。
サイクル 1、2、4 の 1 日目 (各サイクルは 28 日)。
薬物動態: Cmax.
時間枠：サイクル 1、2、4 の 1 日目 (各サイクルは 28 日)。
各用量群の最大血漿濃度 (Cmax)。
サイクル 1、2、4 の 1 日目 (各サイクルは 28 日)。
薬力学: Gli1 式。
時間枠：サイクル１およびサイクル２、４、１３および２５の１日目（または患者がその後減量段階に進まない場合は治療の終了日）。
グラスデギブ血漿レベルと末梢血単核細胞における Gli1 発現の関係を調査する。
サイクル１およびサイクル２、４、１３および２５の１日目（または患者がその後減量段階に進まない場合は治療の終了日）。
薬力学: Gli2 発現
時間枠：サイクル１およびサイクル２、４、１３および２５の１日目（または患者がその後減量段階に進まない場合は治療の終了日）。
グラスデギブ血漿レベルと末梢血単核細胞における Gli2 発現の関係を調査する。
サイクル１およびサイクル２、４、１３および２５の１日目（または患者がその後減量段階に進まない場合は治療の終了日）。
薬力学: Shh 式。
時間枠：サイクル１およびサイクル２、４、１３および２５の１日目（または患者がその後減量段階に進まない場合は治療の終了日）。
末梢血単核細胞におけるグラスデギブ血漿レベルとShh発現の関係を調査する。
サイクル１およびサイクル２、４、１３および２５の１日目（または患者がその後減量段階に進まない場合は治療の終了日）。

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

捜査官

  • スタディチェア：José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D.、Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年1月9日

一次修了 (実際)

2022年1月9日

研究の完了 (予想される)

2022年6月9日

試験登録日

最初に提出

2017年12月5日

QC基準を満たした最初の提出物

2018年1月23日

最初の投稿 (実際)

2018年1月30日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年3月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年3月16日

最終確認日

2022年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • GLAS
  • 2017-000862-31 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

一次変数と二次変数の匿名化されたデータは、データが完成してから 6 か月以内にすべての参加者と共有される予定です

IPD 共有時間枠

データ完成後6ヶ月

IPD 共有アクセス基準

最終的な出版が完了するまで研究に参加する研究者

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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