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Glasdegib 治疗难治性硬化性慢性移植物抗宿主病患者

2022年3月16日 更新者：Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

口服 Hedgehog 信号抑制剂 Glasdegib 治疗二线治疗难治性硬化性慢性移植物抗宿主病患者的 1b/2a 期试验

这是一项 1b/2a 期、开放标签、多中心、glasdegib 对二线治疗难治性硬化性 cGVHD 患者的安全性和有效性研究。 当前研究的设计是标准的 3+3 剂量探索方案。 将在连续的患者队列中应用剂量递增/递减设计，直到确定 MTD。 Glasdegib 将在连续 28 天的治疗周期中作为单一疗法每天早上口服一次，最多 24 个周期。 那些参加试验并在使用 glasdegib 治疗下获得客观临床益处（定义为在一个或多个靶器官实现至少部分反应）的患者将被允许在 6 个月内进入缓慢剂量停药阶段第 24 周期结束后的几个月。

研究概览

地位

主动，不招人

条件

干预/治疗

详细说明

三名患者最初将在每个剂量递增阶段接受相应剂量水平的 glasdegib 治疗。 剂量递增将在第一组 3 名患者中开始，起始剂量为 50 mg（剂量水平 1），然后将按如下方式进行：

  • 如果在队列中的前 3 名患者中未观察到剂量限制性毒性，则将在下一个更高剂量水平治疗另外 3 名患者。
  • 如果在最初接受治疗的 3 名患者中有 1 名观察到剂量限制性毒性，则将招募另外 3 名患者（总共 6 名患者）并以相同的剂量水平进行治疗。
  • 如果未观察到进一步的剂量限制性毒性（1/6 患者），则将在 3 名患者的新队列中继续剂量递增至下一个剂量水平。
  • 如果 ≥ 2/3 或 2/6 患者经历剂量限制性毒性，则已超过 MTD 并且将扩大下一个较低剂量的 glasdegib 直至达到在该剂量水平治疗的 6 名患者总数。 如果 6 名患者中有 0 名或 1 名患者出现剂量限制性毒性，则该剂量水平将被宣布为 MTD。 如果 ≥ 2/6 患者出现剂量限制性毒性，将扩大下一个较低剂量水平。
  • 在每个剂量水平升级之前，将需要独立数据监测委员会的事先安全数据评估和批准。

如果在第一组中超过 MTD，则将测试 -1 剂量水平（25 mg OD）。 如果在 25 mg OD 时超过 MTD，试验将停止，并且不允许对较低剂量的 glasdegib 进行额外测试。

剂量递增将继续遵循上述规定的规则，直到宣布 MTD。 一旦定义了 MTD，将在 3 名患者的队列中进行 MTD 的剂量扩展，直到达到预先确定的样本量（20 名患者）。 如果在两个连续的 3 名患者队列中测试了最高预定剂量（200 mg OD）并且未达到 MTD，则将先以 200 mg OD 进行剂量扩展，直到达到 20 名患者的样本量。 根据新出现的安全性、药代动力学或药效学数据，给药剂量水平可能会在剂量扩展阶段进行进一步调整（仅剂量减少）。

如果合适，可以根据新出现的安全性、药代动力学或药效学数据、先前的安全性数据评估和外部监测委员会的批准，探索额外的剂量水平。

无法评估剂量限制性毒性的患者（例如，由于研究治疗相关毒性以外的原因，在剂量限制性毒性监测期（前 2 个周期）未接受至少 80% 的 glasdegib 计划剂量的患者）必须被更换。

如果在定义 MTD 之前或在至少 6 名患者中测试最高预定剂量（200 mg OD）之前完成预先指定的样本量，则可能会招募更多患者参与研究（总样本量高达至 24 名患者）直到 MTD 被定义或两个队列中的 3 名患者在 200 mg OD 下完成治疗。

Glasdegib 可能会根据患者的个体耐受性在任何周期中减少剂量或停药。 在剂量递增阶段，一旦患者因研究药物相关毒性而减少剂量；剂量不会重新增加。 在剂量扩展阶段期间，研究者将允许剂量重新升级至 MTD。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

21

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Murcia、西班牙
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Palma de Mallorca、西班牙
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Salamanca、西班牙
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander、西班牙
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
      • Seville、西班牙
        • Hospital Universitario Virgen del Rocío

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患有活动性硬化性 cGVHD 的同种异体造血干细胞移植成人（≥ 18 岁）接受者在 2 种先前的治疗（包括皮质类固醇和以下二线治疗之一）后无反应、部分反应或复发：

    • 体外光置换术（最好）。
    • 钙调磷酸酶抑制剂。
    • 哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂。
    • 喷司他丁。
    • 利妥昔单抗。
    • 伊马替尼。
    • 芦可替尼。
  2. Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态 0 至 2。

  3. 足够的器官功能定义如下：

    • 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3 x 正常上限 (ULN)。
    • 总血清胆红素≤ 2 x ULN（有记录的吉尔伯特综合征患者除外）。
    • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或估计肌酐清除率 ≥ 60 mL/min，使用机构的方法标准计算。
  4. 血液系统恶性肿瘤完全缓解。
  5. 消除任何先前治疗的急性影响至基线严重程度或 ≤ 1 级 CTCAE，但研究者判断不构成安全风险的不良事件除外。
  6. 血清/尿液妊娠试验（对于有生育能力的女性）在筛选时和开始治疗（第一剂）前即刻呈阴性。 有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究期间以及指定治疗的最后一剂后至少 180 天内使用高效避孕方法。 如果研究者认为患者在生物学上有生育能力并且性活跃，则该患者具有生育潜力。
  7. 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明患者（或法定代表）已被告知研究的所有相关方面。
  8. 愿意并有能力遵守研究计划的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。

排除标准：

出现以下任何一种情况的患者将不包括在研究中：

  1. 除基底细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌外，患有活动性恶性肿瘤的患者。 将根据具体情况考虑其他先前或并发的恶性肿瘤。
  2. 当前或过去 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速或有临床意义的室性心律失常。
  3. QTc 间期 >470 毫秒，使用 Fridericia (QTcF)。
  4. 患有活动性、危及生命或有临床意义的不受控制的全身感染的患者。
  5. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病或活动性乙型或丙型肝炎感染。
  6. 已知的吸收不良综合征或其他可能影响研究药物吸收的病症（例如，胃切除术或腰带）。
  7. 开始研究治疗后 4 周内进行过重大手术或放疗。

  8. 之前的治疗：

    • 随时都是刺猬抑制剂。
    • 用于治疗 cGVHD 的研究药物（需要三个月的清除期）。
  9. 与任何研究药物同时治疗。
  10. 同时服用草药制剂。
  11. 研究进入时的当前使用情况或预期需要已知为强 CYP3A4/5 诱导剂的药物。
  12. 当前吸毒或酗酒。
  13. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合入组进入这项研究。
  14. 作为研究中心工作人员的患者或直接参与试验实施的这些中心工作人员的亲属。
  15. 怀孕女性；母乳喂养的女性；未使用两种高效避孕方法或不同意在最后一剂研究药物后至少 180 天内继续使用两种高效避孕方法的育龄男性和女性。
  16. 最近或活跃的自杀意念或行为。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：剂量递增序贯队列
Glasdegib 将在连续 28 天的治疗周期中作为单一疗法每天早上口服一次，最多 24 个周期。 那些参加试验并在使用 glasdegib 治疗下获得客观临床益处（定义为在一个或多个靶器官实现至少部分反应）的患者将被允许在 6 个月内进入缓慢剂量停药阶段第 24 周期结束后的几个月。 剂量减少方案在方案中有详细说明。
药品：格拉斯德吉布
将在连续的患者队列中应用剂量递增/递减设计，直到确定 MTD（剂量范围：25-200 mg OD）。
其他名称：
  • PF-04449913

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
最大耐受剂量。
大体时间：长达 48 周。
确定硬化性 cGVHD 受试者中 glasdegib 的最大耐受剂量 (MTD) 或最大给药剂量 (MAD) 和/或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。
长达 48 周。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件。
大体时间：不良事件将从签署知情同意书之日起至最后一次给予 glasdegib 后 28 天进行评估。

类型、发病率、严重程度（由美国国家癌症研究所 [NCI] 常见分级。

不良事件术语标准 [CTCAE]，4.0 版），不良事件的发生时间、强度和相关性。
不良事件将从签署知情同意书之日起至最后一次给予 glasdegib 后 28 天进行评估。
总体缓解率 (ORR)。
大体时间：将在第 1、2、4、7、10、13、16、19、22、25、28 周期（每个周期为 28 天）的第 1 天评估对治疗的反应，并结束治疗。
ORR 由 NIH cGVHD 反应标准评估。
将在第 1、2、4、7、10、13、16、19、22、25、28 周期（每个周期为 28 天）的第 1 天评估对治疗的反应，并结束治疗。
免疫抑制要求。
大体时间：从研究进入日期到研究退出或治疗结束（最多 48 周），将评估对免疫抑制方案的修改。
减少剂量和/或停用同时使用的免疫抑制药物。
从研究进入日期到研究退出或治疗结束（最多 48 周），将评估对免疫抑制方案的修改。
临床反应的持续时间。
大体时间：将在第 1、2、4、7、10、13、16、19、22、25、28 周期（每个周期为 28 天）的第 1 天和第 24 周期的第 28 天评估对治疗的反应，
根据 NIH cGVHD 反应标准评估的临床反应持续时间。
将在第 1、2、4、7、10、13、16、19、22、25、28 周期（每个周期为 28 天）的第 1 天和第 24 周期的第 28 天评估对治疗的反应，
生存结果：总体生存。
大体时间：从纳入到试验结束（一旦每个招募的患者完成 12 个治疗周期或退出研究），将跟踪参与者的生存状态。
总生存期（OS）。
从纳入到试验结束（一旦每个招募的患者完成 12 个治疗周期或退出研究），将跟踪参与者的生存状态。
生存结果：无进展生存。
大体时间：从纳入到试验结束（一旦每位招募的患者完成 12 个治疗周期或退出研究），将跟踪参与者的无进展生存状态。
无进展生存期 (PFS)。
从纳入到试验结束（一旦每位招募的患者完成 12 个治疗周期或退出研究），将跟踪参与者的无进展生存状态。
药代动力学：消除半衰期。
大体时间：第 1、2 和 4 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）。
Glasdegib 的消除半衰期。
第 1、2 和 4 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）。
药代动力学：AUC。
大体时间：第 1、2 和 4 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）。
每个剂量组的血浆浓度与时间曲线 (AUC) 下的面积。
第 1、2 和 4 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）。
药代动力学：Cmax。
大体时间：第 1、2 和 4 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）。
每个剂量组的最大血浆浓度 (Cmax)。
第 1、2 和 4 周期的第 1 天（每个周期为 28 天）。
药效学：Gli1表达。
大体时间：第 1 周期和第 2、4、13 和 25 周期的第 1 天（如果患者随后没有进入剂量减少阶段，则为治疗结束）。
探讨glasdegib血浆水平与外周血单核细胞Gli1表达的关系。
第 1 周期和第 2、4、13 和 25 周期的第 1 天（如果患者随后没有进入剂量减少阶段，则为治疗结束）。
药效学：Gli2表达
大体时间：第 1 周期和第 2、4、13 和 25 周期的第 1 天（如果患者随后没有进入剂量减少阶段，则为治疗结束）。
探讨glasdegib血浆水平与外周血单核细胞Gli2表达的关系。
第 1 周期和第 2、4、13 和 25 周期的第 1 天（如果患者随后没有进入剂量减少阶段，则为治疗结束）。
药效学： Shh表达。
大体时间：第 1 周期和第 2、4、13 和 25 周期的第 1 天（如果患者随后没有进入剂量减少阶段，则为治疗结束）。
探讨glasdegib血浆水平与外周血单核细胞Shh表达的关系。
第 1 周期和第 2、4、13 和 25 周期的第 1 天（如果患者随后没有进入剂量减少阶段，则为治疗结束）。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

调查人员

  • 学习椅：José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D.、Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2018年1月9日

初级完成 (实际的)

2022年1月9日

研究完成 (预期的)

2022年6月9日

研究注册日期

首次提交

2017年12月5日

首先提交符合 QC 标准的

2018年1月23日

首次发布 (实际的)

2018年1月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年3月16日

最后验证

2022年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • GLAS
  • 2017-000862-31 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

主要和次要变量的匿名数据计划在数据完成后 6 个月内与所有参与者共享

IPD 共享时间框架

数据完成后6个月

IPD 共享访问标准

参与研究的研究人员直到最终发表完成

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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