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Glasdegib chez les patients réfractaires atteints de maladie chronique sclérotique du greffon contre l'hôte

16 mars 2022 mis à jour par: Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Un essai pilote de phase 1b/2a du glasdegib, inhibiteur de la signalisation orale Hedgehog, chez des patients atteints d'une maladie sclérotique chronique du greffon contre l'hôte réfractaire au traitement de deuxième ligne

Il s'agit d'une étude de phase 1b/2a, ouverte, multicentrique, d'innocuité et d'efficacité du glasdegib chez des patients atteints de GVHDc sclérotique réfractaire au traitement de deuxième ligne. La conception de l'étude actuelle est un schéma standard de recherche de dose 3 + 3. Une conception d'escalade / désescalade de dose sera appliquée dans des cohortes de patients successives jusqu'à l'identification de MTD. Glasdegib sera auto-administré par voie orale une fois par jour le matin en monothérapie en cycles de traitement continus de 28 jours pour un maximum de 24 cycles. Les patients inclus dans l'essai qui obtiennent un bénéfice clinique objectif sous traitement par glasdegib (défini comme l'obtention d'au moins une réponse partielle au niveau d'un ou plusieurs organes cibles), seront autorisés à passer à une phase de sevrage lent sur une période de 6 mois après la fin du cycle 24.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Trois patients seront initialement traités au niveau de dose correspondant de glasdegib à chaque étape d'escalade de dose. L'escalade de dose sera débutée dans une première cohorte de 3 patients à une dose initiale de 50 mg (niveau de dose 1) et se déroulera ensuite comme suit :

  • Si aucune toxicité dose-limitante n'est observée parmi les 3 premiers patients d'une cohorte, alors 3 patients supplémentaires seront traités au niveau de dose immédiatement supérieur.
  • Si une toxicité dose-limitante est observée chez 1 des 3 premiers patients traités, 3 patients supplémentaires, soit un total de 6 patients, seront recrutés et traités au même niveau de dose.
  • Si aucune autre toxicité dose-limitante n'est observée (1/6 patients), l'escalade de dose se poursuivra jusqu'au niveau de dose suivant dans une nouvelle cohorte de 3 patients.
  • Si ≥ 2/3 ou 2/6 patients présentent une toxicité limitant la dose, alors la DMT a été dépassée et la dose inférieure suivante de glasdegib sera augmentée jusqu'à ce qu'un nombre total de 6 patients traités à ce niveau de dose soit atteint. Si 0 ou 1 patient sur 6 présente une toxicité dose-limitante, ce niveau de dose sera déclaré MTD. Si ≥ 2/6 patients présentent une toxicité limitant la dose, le niveau de dose inférieur suivant sera augmenté.
  • L'évaluation préalable des données de sécurité et l'approbation par un comité indépendant de surveillance des données seront nécessaires avant l'escalade à chaque niveau de dose.

Dans le cas où la MTD est dépassée au sein de la première cohorte, un niveau de dose -1 (25 mg OD) sera testé. Si la DMT est dépassée à 25 mg par jour, l'essai sera arrêté et aucun test supplémentaire de glasdegib à des doses inférieures ne sera autorisé.

L'escalade de dose continuera à suivre les règles spécifiées ci-dessus jusqu'à ce que la MTD soit déclarée. Une fois la MTD définie, l'expansion de la dose à la MTD dans des cohortes de 3 patients se poursuivra jusqu'à ce que la taille d'échantillon préétablie (20 patients) soit atteinte. Dans le cas où la dose prédéfinie la plus élevée (200 mg OD) est testée dans deux cohortes successives de 3 patients et que la MTD n'est pas atteinte, l'extension de dose à 200 mg OD précédera jusqu'à ce qu'une taille d'échantillon de 20 patients soit atteinte. Le niveau de dose administré peut faire l'objet d'un ajustement supplémentaire (réduction de la dose uniquement) dans la phase d'expansion de la dose en fonction des nouvelles données de sécurité, pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques.

Des niveaux de dose supplémentaires peuvent être explorés, le cas échéant, sur la base de nouvelles données de sécurité, pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques, d'une évaluation préalable des données de sécurité et de l'approbation par un comité de surveillance externe.

Les patients qui ne sont pas évaluables pour la toxicité dose-limitante (par exemple, ceux qui ne reçoivent pas au moins 80 % de la dose prévue de glasdegib au cours de la période de surveillance de la toxicité dose-limitante (2 premiers cycles) pour des raisons autres que les toxicités liées au traitement de l'étude) doivent Est remis, remplacé.

Si la taille d'échantillon pré-spécifiée est complétée avant la définition de la MTD ou avant que la dose prédéfinie la plus élevée (200 mg OD) soit testée chez au moins 6 patients, des patients supplémentaires peuvent être recrutés dans l'étude (pour une taille d'échantillon totale allant jusqu'à à 24 patients) jusqu'à ce que la DMT soit définie ou que deux cohortes de 3 patients terminent le traitement à 200 mg 1x/jour.

Glasdegib peut être réduit ou arrêté au cours de n'importe quel cycle en fonction de la tolérance individuelle du patient. Pendant la phase d'escalade de dose, une fois qu'un patient a une réduction de dose pour une toxicité liée au médicament à l'étude ; la dose ne sera pas augmentée. La réescalade de la dose jusqu'à la DMT sera autorisée à la discrétion de l'investigateur pendant la phase d'expansion de la dose.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

21

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Barcelona, Espagne
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Murcia, Espagne
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Palma de Mallorca, Espagne
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Salamanca, Espagne
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander, Espagne
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
      • Seville, Espagne
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Adulte (≥ 18 ans) receveur d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec cGVHD sclérotique active sans réponse, en réponse partielle ou en rechute après 2 lignes de traitement antérieures comprenant des corticoïdes et l'un des traitements de deuxième ligne suivants :

    • Photophérèse extracorporelle (de préférence).
    • Un inhibiteur de la calcineurine.
    • Une cible mammifère de l'inhibiteur de la rapamycine (mTOR).
    • Pentostatine.
    • Rituximab.
    • Imatinib.
    • Ruxolitinib.
  2. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0 à 2.

  3. Fonction organique adéquate telle que définie par ce qui suit :

    • Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase sérique (ALT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN).
    • Bilirubine sérique totale ≤ 2 x LSN (sauf patients avec syndrome de Gilbert documenté).
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.
  4. Hématologie maligne en rémission complète.
  5. Effets aigus résolus de tout traitement antérieur à la gravité de base ou au grade ≤ 1 CTCAE, à l'exception des événements indésirables ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur.
  6. Test de grossesse sérique/urine (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage et immédiatement avant le début du traitement (première dose). Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement assigné. Un patient est en âge de procréer si, de l'avis de l'investigateur, il est biologiquement capable d'avoir des enfants et est sexuellement actif.
  7. Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le patient (ou un représentant légal) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
  8. Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.

Critère d'exclusion:

Les patients présentant l'un des éléments suivants ne seront pas inclus dans l'étude :

  1. Patients atteints d'une tumeur maligne active, à l'exception d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus. D'autres tumeurs malignes antérieures ou concomitantes seront examinées au cas par cas.
  2. L'un des symptômes suivants, actuellement ou au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, syndrome du QT long congénital, torsade de pointes ou arythmies ventriculaires cliniquement significatives.
  3. Intervalle QTc> 470 millisecondes en utilisant Fridericia (QTcF).
  4. Patients présentant une infection systémique non contrôlée active, potentiellement mortelle ou cliniquement significative.
  5. Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou infection active par l'hépatite B ou C.
  6. Syndrome de malabsorption connu ou autre affection pouvant altérer l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, gastrectomie ou anneau abdominal).
  7. Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.

  8. Traitement préalable avec :

    • Un inhibiteur de hérisson à tout moment.
    • Un agent expérimental pour le traitement de la GVHDc (une période de sevrage de trois mois sera nécessaire).
  9. Traitement concomitant avec tout agent expérimental.
  10. Administration concomitante de préparations à base de plantes.
  11. Utilisation actuelle au moment de l'entrée dans l'étude ou besoin anticipé de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4/5.
  12. Abus actuel de drogue ou d'alcool.
  13. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
  14. Les patients qui sont des membres du personnel du site expérimental ou des parents des membres du personnel du site directement impliqués dans la conduite de l'essai.
  15. Femmes enceintes ; les femelles allaitantes; hommes et femmes en âge de procréer n'utilisant pas deux méthodes de contraception hautement efficaces ou n'acceptant pas de poursuivre deux méthodes de contraception hautement efficaces pendant au moins 180 jours après la dernière dose du produit expérimental.
  16. Idées ou comportements suicidaires récents ou actifs.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohortes séquentielles d'escalade de dose
Glasdegib sera auto-administré par voie orale une fois par jour le matin en monothérapie en cycles de traitement continus de 28 jours pour un maximum de 24 cycles. Les patients inclus dans l'essai qui obtiennent un bénéfice clinique objectif sous traitement par glasdegib (défini comme l'obtention d'au moins une réponse partielle au niveau d'un ou plusieurs organes cibles), seront autorisés à passer à une phase de sevrage lent sur une période de 6 mois après la fin du cycle 24. Le schéma de réduction de dose est entièrement détaillé dans le protocole.
Médicament: Glasdegib
Une conception d'escalade / désescalade de dose sera appliquée dans des cohortes de patients successives jusqu'à l'identification de MTD (gamme de doses : 25-200 mg OD).
Autres noms:
  • PF-04449913

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée.
Délai: Jusqu'à 48 semaines.
Déterminer la dose maximale tolérée (MTD) ou la dose maximale administrée (MAD) et/ou la dose recommandée de Phase 2 (RP2D) de glasdegib chez les sujets atteints de GVHDc sclérotique.
Jusqu'à 48 semaines.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables.
Délai: Les événements indésirables seront évalués à partir de la date de signature du document de consentement éclairé jusqu'à 28 jours après la dernière dose administrée de glasdegib.

Type, incidence, gravité (classé par le National Cancer Institute [NCI] Common.

Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 4.0), le moment, l'intensité et la relation des événements indésirables.
Les événements indésirables seront évalués à partir de la date de signature du document de consentement éclairé jusqu'à 28 jours après la dernière dose administrée de glasdegib.
Taux de réponse global (ORR).
Délai: La réponse au traitement sera évaluée au jour 1 des cycles 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (chaque cycle dure 28 jours) et à la fin du traitement.
ORR tel qu'évalué par les critères de réponse cGVHD des NIH.
La réponse au traitement sera évaluée au jour 1 des cycles 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (chaque cycle dure 28 jours) et à la fin du traitement.
Exigences d'immunosuppression.
Délai: Les modifications du régime immunosuppresseur seront évaluées à partir de la date d'entrée dans l'étude jusqu'au retrait de l'étude ou à la fin du traitement (jusqu'à 48 semaines).
Réduction de la dose et/ou arrêt des médicaments immunosuppresseurs administrés de manière concomitante.
Les modifications du régime immunosuppresseur seront évaluées à partir de la date d'entrée dans l'étude jusqu'au retrait de l'étude ou à la fin du traitement (jusqu'à 48 semaines).
Durée de la réponse clinique.
Délai: La réponse au traitement sera évaluée au jour 1 des cycles 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (chaque cycle dure 28 jours) et au jour 28 du cycle 24,
Durée de la réponse clinique évaluée par les critères de réponse cGVHD des NIH.
La réponse au traitement sera évaluée au jour 1 des cycles 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 (chaque cycle dure 28 jours) et au jour 28 du cycle 24,
Résultats de survie : survie globale.
Délai: L'état de survie des participants sera suivi de l'inclusion à la fin de l'essai (une fois que chaque patient recruté aura terminé 12 cycles de traitement ou s'est retiré de l'étude).
Survie globale (SG).
L'état de survie des participants sera suivi de l'inclusion à la fin de l'essai (une fois que chaque patient recruté aura terminé 12 cycles de traitement ou s'est retiré de l'étude).
Résultats de survie : survie sans progression.
Délai: L'état de survie sans progression des participants sera suivi de l'inclusion à la fin de l'essai (une fois que chaque patient recruté aura terminé 12 cycles de traitement ou s'est retiré de l'étude).
Survie sans progression (PFS).
L'état de survie sans progression des participants sera suivi de l'inclusion à la fin de l'essai (une fois que chaque patient recruté aura terminé 12 cycles de traitement ou s'est retiré de l'étude).
Pharmacocinétique : demi-vie d'élimination.
Délai: Jour 1 des cycles 1, 2 et 4 (chaque cycle dure 28 jours).
Demi-vie d'élimination du glasdegib.
Jour 1 des cycles 1, 2 et 4 (chaque cycle dure 28 jours).
Pharmacocinétique : ASC.
Délai: Jour 1 des cycles 1, 2 et 4 (chaque cycle dure 28 jours).
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) pour chaque groupe de dose.
Jour 1 des cycles 1, 2 et 4 (chaque cycle dure 28 jours).
Pharmacocinétique : Cmax.
Délai: Jour 1 des cycles 1, 2 et 4 (chaque cycle dure 28 jours).
Concentration plasmatique maximale (Cmax) pour chaque groupe de dose.
Jour 1 des cycles 1, 2 et 4 (chaque cycle dure 28 jours).
Pharmacodynamique : expression de Gli1.
Délai: Jour 1 du Cycle 1 et Cycle 2, 4, 13 et 25 (ou Fin du Traitement si le patient ne passe pas par la suite à la phase de réduction de dose) .
Explorer la relation entre les taux plasmatiques de glasdegib et l'expression de Gli1 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique.
Jour 1 du Cycle 1 et Cycle 2, 4, 13 et 25 (ou Fin du Traitement si le patient ne passe pas par la suite à la phase de réduction de dose) .
Pharmacodynamique : expression de Gli2
Délai: Jour 1 du Cycle 1 et Cycle 2, 4, 13 et 25 (ou Fin du Traitement si le patient ne passe pas par la suite à la phase de réduction de dose) .
Explorer la relation entre les taux plasmatiques de glasdegib et l'expression de Gli2 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique.
Jour 1 du Cycle 1 et Cycle 2, 4, 13 et 25 (ou Fin du Traitement si le patient ne passe pas par la suite à la phase de réduction de dose) .
Pharmacodynamie : Expression chut.
Délai: Jour 1 du Cycle 1 et Cycle 2, 4, 13 et 25 (ou Fin du Traitement si le patient ne passe pas par la suite à la phase de réduction de dose) .
Explorer la relation entre les taux plasmatiques de glasdegib et l'expression de Shh dans les cellules mononucléaires du sang périphérique.
Jour 1 du Cycle 1 et Cycle 2, 4, 13 et 25 (ou Fin du Traitement si le patient ne passe pas par la suite à la phase de réduction de dose) .

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: José Antonio Pérez-Simón, M.D. Ph.D., Department of Hematology, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Spain

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 janvier 2018

Achèvement primaire (Réel)

9 janvier 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

9 juin 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 décembre 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 janvier 2018

Première publication (Réel)

30 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 mars 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 mars 2022

Dernière vérification

1 mars 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • GLAS
  • 2017-000862-31 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les données anonymisées pour les variables primaires et secondaires devraient être partagées avec tous les participants dans les 6 mois suivant l'achèvement des données

Délai de partage IPD

6 mois après l'achèvement des données

Critères d'accès au partage IPD

Investigateurs participant à l'étude jusqu'à la publication finale

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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